| Project/Area Number |
19J12401
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
眞鍋 維志 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | Osimertinib / IGF2 / EGFR阻害薬 / 分子標的薬 |
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| Outline of Research at the Start |
分子標的薬耐性化後の患者検体を用いて、2次元および3次元培養法（オルガノイド）による細胞株樹立を目指す。樹立した細胞株を用いて、患者毎の耐性化機序を解明し、薬剤感受性試験の結果から最適治療を検討する。これにより治療選択肢が少ない分子標的薬耐性化後の肺癌患者の予後延長を目指す。さらに、「患者由来細胞株の実験結果を患者本人へ還元する」という新たな治療システムの実現可能性について考察する（新たなPrecision Medicineの実現）。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では患者由来肺癌細胞株を樹立したことを通して、IGF2の過剰発現が第3世代EGFR阻害薬であるOsimertinibの耐性化に関わることを見出した。まず、IGF1R阻害薬であるLinsitinibがOsimertinibと併用することで耐性株の増殖が抑制され、さらにはアポトーシスを誘導することを確認した。また、IGF関連遺伝子の発現プロファイルを定量することで、IGF1RのリガンドであるIGF2が過剰発現していることを発見した。さらに、患者由来細胞株KOLK43のin vivoモデルの免疫染色により、IGF2が腫瘍細胞から自己分泌されることを確認した。そして、in vivoでも薬剤感受性試験を行い、OsimertinibとLinsitinibが併用効果を認めることを証明した。
次に、Osimertinib耐性化前後の臨床検体を用いて、IGF2の発現量が異なるかの比較検討を行った。その結果、4/6症例でOsimertinib耐性化後にIGF2発現量の上昇を認め、IGF2過剰発現による耐性化が臨床上でも起こりえることを示した。
以上より、本研究ではIGF2自己分泌によるIGF1R活性化がOsimertinibの耐性化機序であることを証明した。さらには、この耐性化機序が臨床でも起こりえることを示し、Osimertinib耐性後の肺癌患者の治療選択肢を広げる可能性があった。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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