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Synthetic studies of marine natural product amphidinol 3 for novel antifungal agent development

Research Project

Project/Area Number 19J12412
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

若宮 佑真  九州大学, 理学府, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2019-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywordsアンフィジノール3 / 構造活性相関研究
Outline of Research at the Start

アンフィジノール3(AM3)は渦鞭毛藻が生産する抗真菌物質であり、耐性菌の出現しにくい新奇抗真菌剤のリード化合物として期待されている。これまでに鎖状ポリヒドロキシ部分、環状エーテル部分、鎖状ポリエン部分を合成の最終盤で連結させることで、AM3の初の全合成を達成した。しかし、巨大なAM3の全構造を合成するには多段階を要すること、そしてAM3は副作用となる溶血活性を有することが問題であった。そこでAM3の鎖状ポリヒドロキシ部分および鎖状ポリエン部分に関する網羅的な構造活性相関研究を行い、より合成が簡便かつ副作用を抑えた簡略化人工アナログ分子の創製を行う。

Outline of Annual Research Achievements

前年度に開発したAM3の全合成法を応用し、効率的なAM3の構造活性相関研究を行った。すなわち、ポリオール部分、ポリエン部分、AB環部分をそれぞれ合成し、各フラグメントを鈴木宮浦カップリングおよびJulia-Kocienskiオレフィン化によって順次連結することで、巨大なアンフィジノール類縁を複数種類合成することができた。
ポリオール部分を一部、または完全に省略したC20-C67アナログ、C21-C67アナログおよびC31-C67アナログを合成し、抗真菌活性試験を行った。その結果、分子量にして約28%削減したC21-C67アナログが天然物に匹敵する強さの抗真菌活性を示すことが明らかになった。本研究成果はAM3の人工類縁体が天然物と同等の活性を示した初の例であり、耐性菌の出現しにくい新奇抗真菌剤開発に向けた大きな一歩であるとえいる。一方で、C31-C67アナログは一切活性を示さず、C21-C31位の構造が抗真菌活性に重要な役割を持つことが示唆された。
また、開発したC21-C67アナログの構造を基盤とし、C32-C38位またはC43位の絶対配置を反転させた2種類の人工アナログを設計し、それぞれ合成を行った。抗真菌活性試験を行った結果、合成した両アナログ分子は一切活性を有しておらず、AM3のC32-C38位および、C43位付近の構造が抗真菌活性に重要な役割を持つことが示唆された。また、得られた結果に基づいて、AM3の作用機構に関する考察を行い、AM3の生体膜中のステロール分子の認識に関する新たな仮説を提唱した。AM3のAB環部分に関する構造活性相関研究の知見はこれまでに一切報告されておらず、本研究成果はAM3の作用機序解明の大きな一助となった。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Total Synthesis of Amphidinol 3: A General Strategy for Synthesizing Amphidinol Analogues and Structure-Activity Relationship Study2020

    • Author(s)
      Wakamiya Yuma、Ebine Makoto、Matsumori Nobuaki、Oishi Tohru
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 142 Issue: 7 Pages: 3472-3478

    • DOI

      10.1021/jacs.9b11789

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Structure-Activity Relationship Study of Amphidinol32020

    • Author(s)
      若宮 佑真、大石 徹
    • Organizer
      日本化学会第100春季年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-05-29   Modified: 2024-03-26  

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