| Project/Area Number |
19J12545
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 国内 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
安田 有斗 京都大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(DC2)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
|
| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2020)
|
| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
|
|---|
| Keywords | SCLC / MCL1 / BCL-XL |
|---|
| Outline of Research at the Start |
小細胞肺癌の予後は悪く新規治療法の開発が急務である。我々は抗アポトーシス蛋白質であるMCL1に対する阻害剤（S63845）が有効であることを確認したが、既存の殺細胞性抗癌剤との併用効果やS63845の効果を予測するバイオマーカーは不明である。小細胞肺癌細胞株を用いて殺細胞性抗癌剤との併用効果を評価し、S63845の治療効果を予測するバイオマーカーについてBCLファミリーに注目して探索する。また、小細胞肺癌の98%に認められるTP53変異に着眼し、TP53の変異サブタイプとBCLファミリーの発現の関連をCRISPR/Cas9による遺伝子修復により評価する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画に従い、小細胞肺癌におけるMCL1阻害剤S63845と殺細胞性抗癌剤（シスプラチンおよびエトポシド）の併用効果をDMS114, KTOR201, DMS53, SW1271でCell viability assayで評価したが、併用効果は認めなかった。そのため、方針を転換し、BCL-XLまたはBCL-2の同時阻害による相乗効果について評価することとした。
DMS53およびSW1271はBCL-XLまたはBCL-2を高発現しており、これによりS63845の抵抗性に寄与していると想定した。siRNAを用いてBCL-XLまたはBCL-2をノックダウンすることでS63845の感受性は改善した。BCL-XLおよびBCL-2の阻害剤であるNavitoclaxを用いてS63845の併用効果を前述と同じ手法で評価したところ、すべての細胞株で併用効果を認めた。NavitoclaxはDMS53への有効性がin vivoにおいても報告があることから、DMS53を免疫不全マウス（SCID-beige）に移植したXenograftモデルを用いて、S63845とNavitoclaxの併用効果を評価した。Navitoclax 25 mg/kg以上で併用療法を行ったところ、day4で致死毒性が出現することがわかった。そのためNavitoclax 10 mg/kgに減量し併用効果を確認するも、コントロールと比較して抗腫瘍効果は認めなかった。以上から、S63845とNavitoclaxを用いたMCL1, BCL-XL, BCL-2の包括的阻害は治療効果域が狭く、臨床応用が困難な可能性が示唆された。
|
| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
