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アルツハイマー病においてAβが凝集性・神経細胞毒性を獲得するメカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 19J12600
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

箱崎 眞結  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2019-04-25 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywordsアルツハイマー病 / アミロイドβ / タウ / 伝播 / モデルマウス / アミロイド斑 / タウ蛋白質
Outline of Research at the Start

アルツハイマー病(Alzheimer’s disease; AD)では、異常に凝集したアミロイドβ(amyloid β; Aβ)が、タウ蛋白の病的変化を誘発して神経細胞死を起こし、認知症を発症すると考えられているが、その分子メカニズムは明らかでない。
本研究では、AD発症の中核プロセスである、Aβが凝集し脳に蓄積する過程と、凝集したAβがタウを介して神経細胞死を起こす過程に着目する。具体的には、脳内でAβ凝集を誘発するseedとなるAβ分子種と、タウ病原性を惹起する毒性Aβ分子種を同定し、ADの発症メカニズムに迫る。さらに、同定したAβ分子種を除去あるいは無毒化するAD予防・治療法の開発を目指す

Outline of Annual Research Achievements

①アルツハイマー病において,アミロイドβ (Aβ)が異常な凝集性を獲得し脳内をβアミ
ロイドーシスが進展するメカニズムの解明と,②凝集した毒性Aβ分子腫がタウの病的変化を引き起こすメカニズムの解明を目指し,研究に取り組んだ.
①に関しては,これまでに,脳内でAβ蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマー (peak 1 Aβ)を同定した.本分子のどのような性質がseed効果に寄与しているか明らかにすべく,分子の可溶性,Aβ40/42比,分子構造に着目して研究をすすめた.マウス脳へのインジェクション実験の結果,脳から抽出した可溶なAβオリゴマーの方が不溶なAβ線維より強いseed効果をもつこと,Aβ40主体のAβオリゴマーもseed効果を有すること,ギ酸で破壊されるpeak 1 Aβの高次構造がseed効果に不可欠であることを明らかにした.また,剖検脳を抽出し,アルツハイマー病脳由来のpeak 1 Aβ,認知機能低下のない高齢者脳由来の高分子量Aβのseed脳を評価する実験をすすめている.
また,アルツハイマー病脳の老人斑にAβと共蓄積するタンパク質CLACの役割について解析した.すでにAβ蓄積を有するアミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニック(tg)マウスに,アデノシン随伴ウイルス(AAV)を用いてCLACを神経細胞特異的に過剰発現させると,アミロイド斑の形態がコンパクトに変化し,CLACがアミロイド斑のリモデリング効果を有することが示唆された.
②Aβとタウの関係については,APP tgマウスに,AAVを用いてタウリピートドメイン(RD)をAPP tgマウスあるいは野生型マウスに過剰発現させ,Aβ依存的なタウ病理を惹起するモデルの作出を試みたが,タウ蓄積,リン酸化,細胞間伝播のいずれの評価項目についても,わずかな変化しか惹起されず,マウス間での差は観察されなかった.

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Collagenous Alzheimer amyloid plaque component impacts on the compaction of amyloid-β plaques2020

    • Author(s)
      Hashimoto Tadafumi、Fujii Daisuke、Naka Yasushi、Kashiwagi-Hakozaki Mayu、Matsuo Yuko、Matsuura Yusuke、Wakabayashi Tomoko、Iwatsubo Takeshi
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 8 Issue: 1 Pages: 212-212

    • DOI

      10.1186/s40478-020-01075-5

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Soluble high- molecular-weight Aβ oligomers derived from the Aβ-laden brains induce cerebral β-amyloidosis.2021

    • Author(s)
      Mayu Kashiwagi-Hakozaki, Yasushi Naka, Patrick Dooley , Matthew P Frosch, Bradley T Hyman, Masashi Fukayama, Tetsuo Ushiku, Tadafumi Hashimoto and Takeshi Iwatsubo
    • Organizer
      AD/PD 2021, The International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳内でβ-アミロイド蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマーの同定2019

    • Author(s)
      箱崎眞結、仲泰史、深山正久、牛久哲男、橋本唯史、岩坪威
    • Organizer
      第42回日本神経科学大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-05-29   Modified: 2024-03-26  

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