アルツハイマー病においてＡβが凝集性・神経細胞毒性を獲得するメカニズムの解明
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19J12600
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
箱崎 眞結 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβ / タウ / 伝播 / モデルマウス / アミロイド斑 / タウ蛋白質 |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病（Alzheimer’s disease; AD）では、異常に凝集したアミロイドβ(amyloid β; Aβ)が、タウ蛋白の病的変化を誘発して神経細胞死を起こし、認知症を発症すると考えられているが、その分子メカニズムは明らかでない。
本研究では、ＡＤ発症の中核プロセスである、Ａβが凝集し脳に蓄積する過程と、凝集したAβがタウを介して神経細胞死を起こす過程に着目する。具体的には、脳内でAβ凝集を誘発するseedとなるAβ分子種と、タウ病原性を惹起する毒性Aβ分子種を同定し、ADの発症メカニズムに迫る。さらに、同定したAβ分子種を除去あるいは無毒化するAD予防・治療法の開発を目指す
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| Outline of Annual Research Achievements |
①アルツハイマー病において，アミロイドβ (Aβ)が異常な凝集性を獲得し脳内をβアミ
ロイドーシスが進展するメカニズムの解明と，②凝集した毒性Aβ分子腫がタウの病的変化を引き起こすメカニズムの解明を目指し，研究に取り組んだ．
①に関しては，これまでに，脳内でAβ蓄積を誘発する可溶な高分子量Aβオリゴマー (peak 1 Aβ)を同定した．本分子のどのような性質がseed効果に寄与しているか明らかにすべく，分子の可溶性，Aβ40/42比，分子構造に着目して研究をすすめた．マウス脳へのインジェクション実験の結果，脳から抽出した可溶なAβオリゴマーの方が不溶なAβ線維より強いseed効果をもつこと，Aβ40主体のAβオリゴマーもseed効果を有すること，ギ酸で破壊されるpeak 1 Aβの高次構造がseed効果に不可欠であることを明らかにした．また，剖検脳を抽出し，アルツハイマー病脳由来のpeak 1 Aβ，認知機能低下のない高齢者脳由来の高分子量Aβのseed脳を評価する実験をすすめている．
また，アルツハイマー病脳の老人斑にAβと共蓄積するタンパク質CLACの役割について解析した．すでにAβ蓄積を有するアミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニック(tg)マウスに，アデノシン随伴ウイルス(AAV)を用いてCLACを神経細胞特異的に過剰発現させると，アミロイド斑の形態がコンパクトに変化し，CLACがアミロイド斑のリモデリング効果を有することが示唆された．
②Aβとタウの関係については，APP tgマウスに，AAVを用いてタウリピートドメイン(RD)をAPP tgマウスあるいは野生型マウスに過剰発現させ，Aβ依存的なタウ病理を惹起するモデルの作出を試みたが，タウ蓄積，リン酸化，細胞間伝播のいずれの評価項目についても，わずかな変化しか惹起されず，マウス間での差は観察されなかった．
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
