| Project/Area Number |
19J15024
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
柳津 茂慧 明治薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2020: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / TREM2 / スプライシング / ミクログリア / 選択的スプライシング |
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| Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病（AD）は認知症の一種で、その60～70%を占める。近年、AD病態にミクログリアという細胞が積極的に関与しており、ミクログリア細胞膜上に発現するTREM2がミクログリア動態に大きく寄与していることが示されている。従来の研究では、TREM2によるAD病態やミクログリア動態への関係性を明らかにしているが、TREM2の転写制御・RNA制御といった、発現に関わる制御因子（上流制御因子）は不明な点が多い。本研究課題ではTREM2上流制御因子の同定に焦点を当て、TREM2上流制御因子によるミクログリア動態・AD病態への影響を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病は認知症をきたす疾患の中で最も患者数が多い疾患である。近年、アルツハイマー病の発症や進行において、アルツハイマー病感受性遺伝子TREM2の発現量の変化によるミクログリアの機能制御が大きな寄与を果たしていることが注目されているが、TREM2の発現量制御機序や制御因子に関する知見は不足している。本研究課題はこれらを明らかにすることを目的とした研究である。TREM2発現制御因子の手掛かりとして、我々の以前の知見であるTREM2 exon 3の選択的スプライシングを介したTREM2発現調節機構に基づき、研究を行った。Exon 3の選択的スプライシング制御因子の探索のためにRNA結合タンパク質によるexon 3のスプライシングパターンを検討した結果、複数のRNA結合タンパク質がexon 3のスプライシング制御に関与することが分かった。その中でもCELF1とCELF2がexon 3のスプライシングを最も大きく変化させた。興味深いことにCELF1及びCELF2はアルツハイマー病関連遺伝子として報告されており、本研究ではこの２つのRNA結合タンパク質をexon 3のスプライシング制御候補因子とした。特に、CELF2はTREM2 exon 3のスキップを促進させ、TREM2タンパク質の発現量を減少させることが分かった。また、マウスTrem2 exon 3は選択的スプライシングが生じず、CELF1・CELF2によるexon 3のスキップも生じなかった。これらに加え、exon 3のスキップが新規の分泌型TREM2アイソフォームの産生に繋がることが示唆された。本研究課題では、CELF2以外にも複数の制御候補因子を得ることができた。これらが実際にミクログリアの機能をどの程度調節するのか、また、新規の分泌型TREM2アイソフォームの産生に関与するのかは今後の検討課題である。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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