リン酸輸送体ＰｉＴ２に着目した老化を制御する脳内リン酸ホメオスタシス機序の解明
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19J15479
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
高瀬 奈央子 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2020: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 老化 / リン酸(Pi) / リン酸ホメオスタシス / リン酸トランスポーター / 血管石灰化 / 特発性基底核石灰化症(IBGC) / 脳内石灰化 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、健康寿命の延長という観点からリンと老化の関係が注目されているが、生体内でのリン酸ホメオスタシス機序の全容は明らかになっていない。リン酸ホメオスタシス機序を解明する足掛かりとして、生体内でのリン酸輸送に関与するリン酸輸送体SLC20A2の変異によって、脳内だけに異所性石灰化を引き起こす特発性基底核石灰化症 (IBGC) の病態解明、創薬研究を行う。SLC20A2の機能評価とIBGCでみられるSLC20A2変異について機能異常と臨床症状との関連を見出すための基盤創出を目的とする。また、疾患特異的iPS細胞を使用し、疾患モデルを構築することで病態解明に加えた創薬研究への応用も検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年健康寿命の延長という観点からリンと老化の関係が注目されているが、生体内でのリン酸ホメオスタシス機序の全容は明らかになっていない。リン酸ホメオスタシス機序を解明する足掛かりとして、脳内だけに異所性石灰化を引き起こす特発性基底核石灰化症 (IBGC) に着目し、原因遺伝子として報告されているSLC20A2によってコードされるリン酸輸送体PiT2の機能解析を行ってきた。
臨床所見よりSLC20A2の変異を有するIBGC患者では脳脊髄液中のリン酸(Pi)が高値であることが報告されていたことから、石灰化が見られる微小血管周辺部は高リン酸状態にあると想定した。マウス大動脈平滑筋細胞であるp53LMAco1細胞を用い、石灰化誘導モデルを作成し、リン酸によって誘導される石灰化に対する酸化ストレス(ROS)の関与と抗酸化剤を用いた石灰化抑制効果を明らかにした。さらに酸化ストレスによる細胞障害と、石灰化に対して保護効果を示す化合物の探索を行った。gem-dihydroperoxides (DHPs) の一種である12AC3Oは強力な抗酸化作用を示すことが報告されており、12AC3Oが酸化ストレスの一種であるスーパーオキシドアニオン(O2-)と、ヒドロキシラジカル( -OH)を直接捕捉することで酸化ストレス抑制効果を示すことを明らかにした。
また、石灰化マーカーであるRunx2の遺伝子発現について検討したところ、12AC3Oが高リン酸負荷によって誘導されるrunx2遺伝子発現を抑制することを示した。
以上の結果より、12AC3Oは血管石灰化を呈するIBGCにおいて有用な治療薬候補であることが示された。IBGCにおける石灰化の発生機序を解明することは、生体内でのリン酸動態の詳細を明らかにするための重要な知見となる。本研究の成果は生体内のリン酸ホメオスタシス機序の解明に寄与すると考えられる。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
