| Project/Area Number |
19J15552
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
高橋 悠記 北里大学, 獣医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2020: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 尿細管障害 / 腎間質線維化 / 糸球体障害 / 糸球体傷害 / 尿細管間質傷害 / 連鎖解析 / 原因遺伝子 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性腎臓病(CKD)は原疾患を問わず多くの腎臓病において見られる共通の病態であり最終的に腎不全に至る。ヒトCKDに類似したCKD自然発症モデルマウスの１つに、Tensin2変異マウスが報告されている。このTensin2変異による腎臓病は興味深いことにマウスの系統により病態が大きく異なる。例えばFVBマウスにTns2変異を導入すると腎症が引き起こされるが、C57Bl/6(B6)マウスにTensin2変異を導入しても腎症はほとんど見られない。このことからB6マウスは腎症に対する抵抗性因子を持っていると考えられる。我々はこのマウスの系統差に着目し、腎症に対する抵抗性遺伝子を探索することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規腎症修飾遺伝子を探索すべく腎症抵抗性系統 (C57BL/6J)および腎症感受性系統 (FVB/NJ)を用いた連鎖解析を行ったところ、腎症修飾遺伝子座を2番染色体と10番染色体で検出した。さらに2系統を用いたRNA-seq解析の結果より、10番染色体からはNSAS1、2番染色体からはNSAS2を選出した。これらの遺伝子が腎症と関連があるかを検証すべく、FVB-NSAS1 KOマウス、およびFVB-NSAS2 KOマウスを用いて、様々な腎症モデルを適応しNSAS1およびNSAS2と腎症との関連についての検証を行った。
【NSAS1】慢性腎臓病モデルマウス、急性腎症モデルマウスを用いて、NSAS1の局在について検証を行ったところ、腎症モデルにおいて、傷害を受けた近位尿細管上皮細胞でNSAS1の発現が有意に亢進していた。また、NSAS1 KOマウスに上述した腎症を導入すると、KOマウスにおいて尿細管障害および腎間質線維化が軽症化した。本研究によって、腎障害モデルにおいてNSAS1の発現が上昇していること、これをKOすることで症状が改善することから、NSAS1にかかわるシグナル経路が病態の悪性化の原因であることが示唆された。
【NSAS2】腎臓におけるNSAS2の機能部位を明らかにするため、NSAS2の局在を確認したところ、健常マウスおよび腎症マウスのいずれも、糸球体での発現が顕著であり、2系統間に発現の差は見られなかった。糸球体の組織学的評価の結果、Tensin2欠損腎症マウスでは典型的な糸球体硬化像が多数観察されたのに対し、NSAS2 KOを適応したTensin2欠損腎症マウスでは、糸球体硬化像よりもさらに重篤化した糸球体崩壊像が有意に増加していた。以上より、NSAS2は糸球体に局在しており、NSAS2は腎症に対して保護的に働く抵抗性因子として機能していることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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