| Project/Area Number |
19J15602
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
與語 理那 名古屋市立大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | IgG / Fc受容体 / 補体 / 高速原子間力顕微鏡 / 水素重水素交換質量分析 / 分子動力学シミュレーション / 抗体 / 原子間力顕微鏡 / 溶液散乱 / MDシミュレーション |
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| Outline of Research at the Start |
抗体はFab領域で抗原を認識し、Fc領域においてエフェクター分子と相互作用することで免疫機能を発動する。抗体は柔軟な構造を持つ分子であり、Fab領域で抗原を認識したという情報がエフェクター分子と結合するFc領域の状態に反映されると考えられるが、その詳細な分子機構は明らかとなっていない。本研究では溶液散乱法や核磁気共鳴法、高速原子間力顕微鏡などの物理化学的手法を用い、抗体の立体構造ダイナミクスが抗原認識に伴ってどのように変化するかを捉え、分子機能との関連を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、様々な物理化学的手法を駆使し、免疫グロブリンG (IgG)の動的構造と相互作用を捉えることで、IgGによるエフェクター機能発動における分子メカニズムの解明を目指した。これまでIgGのエフェクター機能発動の機構については、アロステリックモデルと会合モデルという２つのモデルが提唱されてきたが、その詳細な分子メカニズムは明らかとなっていなかった。
IgGは、抗原の認識を担うFab領域と、補体因子や免疫細胞上に存在するFc受容体と結合するFc領域が柔軟なヒンジで連結された構造をしている。分子動力学シミュレーションを用いた計算科学的アプローチにより、Fcのコンフォメーション空間を探査し、糖残基の除去がもたらす局所構造の変化がエフェクター分子との親和性を向上させる機構を明らかにしてきた。また、高速原子間力顕微鏡および水素重水素交換質量分析により、これまで明らかとなっていなかったFab領域とFc受容体の相互作用を見出すことに成功した。さらに、抗原膜上におけるIgGの振る舞いを観測することで、IgGが自発的に6量体からなるリング構造を形成することを見出した。このリング構造の形成はIgGのFc領域を介しており、ヒンジ領域の柔軟性もリング構造形成に重要であることも明らかにしてきた。また、IgGが機能を発動する場である血中などの夾雑環境に着目した核磁気共鳴法および細胞傷害活性の評価により、IgGは様々な血清成分との相互作用を介してエフェクター機能を発動していることが示唆された。
本研究により得られたIgG分子の動的高次構造および相互作用の理解を通じて、IgGによるエフェクター機能の発動メカニズムをめぐる2つのモデルは統合的に理解することが可能となり、抗原認識を契機とするエフェクター機能の発動制御について新たな描像を与えるものとなった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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