HIV-1感染における内因性免疫と獲得免疫の相反原理の解明

• Project/Area Number: 19J20488
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 49060:Virology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 木村 出海 東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: HIV / 内因性免疫 / 獲得免疫 / APOBEC3

Outline of Research at the Start

抗レトロウイルス薬多剤併用療法の確立・発展により、AIDSの発症を抑制することが可能になっている。しかし、HIV-1感染に対する根治療法はいまだに確立されていない。この主因として、HIV-1感染者が示す病態進行・予後には個人差があり、この差異を規定する分子メカニズムがほとんど明らかになっていない、ということが挙げられる。この問題に対し、ヒト白血球型抗原 (HLA)の多型が、感染者ごとの病態の差異を生みだす因子として明らかになっている。そこで本研究では、HLA多型のひとつであるHLA-B35に着目し、この多型がHIV-1感染症において病態進行のリスクファクターとなる分子メカニズムを解析する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、「HLA-B35拘束性のCTL応答から逃避することで生じたE76K変異体は、APOBEC3Fによってもたらされる変異によって多様化し、病態進行を亢進する。これが、HLA-B35がHIV-1感染に対するリスクファクターとなる原因のひとつである」という仮説を検証することである。本検証により、HIV-1感染者それぞれが示す病態進行と予後になぜ個人差が生じるのか、その分子メカニズムの一端の解明へとつながることが期待される。この目的を達成するために、昨年度は、初年度に構築したIn vitro実験系に必要な材料を用いて、実際に変異ウイルスを取得するためのIn vitro感染実験を行なった。具体的には、ウイルスの感染が完全に阻害されることなく、細胞の増殖速度とウイルス感染による細胞死の速度が平衡状態を保つような一定の薬剤濃度でウイルス感染細胞を長期間培養する手法、培養期間とともに徐々に薬剤の濃度を上げていく手法、ウイルスプラスミドとAPOBEC3F発現ベクターを細胞に一過性にco-transfectionし、上清中に放出されたAPOBEC3F結合ウイルスを回収、そのウイルスを新しい細胞にsingle round infectionさせ、放出されたウイルスを回収することで、APOBEC3Fによる過剰な変異挿入を防ぐ実験系といった複数の実験系を用いて変異ウイルスの取得を試みた。しかし、変異ウイルスの取得には至らなかった。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits enhanced infectivity and immune resistance (2022)
  • Author(s): Kimura Izumi、Kosugi Yusuke、Wu Jiaqi、other 17 authors、Saito Akatsuki、Nakagawa So、Sato Kei
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 38 Issue: 2 Pages: 110218-110218
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110218
  • NAID: 120007183813
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts infectivity and fusogenicity (2022)
  • Author(s): Meng Bo、Abdullahi Adam、Ferreira Isabella A. T. M.、Goonawardane Niluka、Saito Akatsuki、Kimura Izumi、Yamasoba Daichi、Other 48 authors、Sato Kei、Gupta Ravindra K.
  • Journal Title: Nature Volume: 603 Issue: 7902 Pages: 706-714
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04474-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Omicron variant (2022)
  • Author(s): Suzuki Rigel、Yamasoba Daichi、Kimura Izumi、Wang Lei他
  • Journal Title: Nature Volume: 603 Issue: 7902 Pages: 700-705
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04462-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity (2021)
  • Author(s): Motozono Chihiro、Toyoda Mako、Zahradnik Jiri、Saito Akatsuki、Other 19 authors、Ikeda Terumasa、Nakagawa So、Ueno Takamasa、Sato Kei
  • Journal Title: Cell Host & Microbe Volume: 29 Issue: 7 Pages: 1124-1136
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.06.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SARS-CoV-2 B.1.617 Mutations L452R and E484Q Are Not Synergistic for Antibody Evasion (2021)
  • Author(s): Ferreira IATM, Kemp SA, Datir R, Saito A, Meng B, Rakshit P, Takaori-Kondo A, Kosugi Y, Uriu K, Kimura I, Shirakawa K, Abdullahi A, Agarwal A, Ozono S, Tokunaga K, Sato K, Gupta RK
  • Journal Title: The Journal of Infectious Diseases Volume: 224 Issue: 6 Pages: 989-994
  • DOI: 10.1093/infdis/jiab368
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neutralization of the SARS-CoV-2 Mu Variant by Convalescent and Vaccine Serum (2021)
  • Author(s): Uriu Keiya、Kimura Izumi、Shirakawa Kotaro、Takaori-Kondo Akifumi、Nakada Taka-aki、Kaneda Atsushi、Nakagawa So、Sato Kei
  • Journal Title: New England Journal of Medicine Volume: 385 Issue: 25 Pages: 2397-2399
  • DOI: 10.1056/nejmc2114706
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhanced fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Delta P681R mutation (2021)
  • Author(s): Saito Akatsuki、Irie Takashi、Suzuki Rigel、Maemura Tadashi、Nasser Hesham、Uriu Keiya、Kosugi Yusuke、Other 43 authors、Tanaka Shinya、Nakagawa So、Ikeda Terumasa、Fukuhara Takasuke、Kawaoka Yoshihiro、Sato Kei、The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium
  • Journal Title: Nature Volume: 602 Issue: 7896 Pages: 300-306
  • DOI: 10.1038/s41586-021-04266-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sarbecovirus ORF6 proteins hamper the induction of interferon signaling (2021)
  • Author(s): Kimura I, Konno Y, Uriu K, Hopfensperge K, Sauter D, Nakagawa S, Sato K
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 34 Issue: 13 Pages: 108916-108916
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108916
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A comprehensive investigation on the interplay between feline APOBEC3Z3 proteins and feline immunodeficiency virus Vif proteins. Journal of Virology. (2021)
  • Author(s): Yusuke Kosugi‡, Keiya Uriu‡, Narumi Suzuki‡, Keisuke Yamamoto‡, Shumpei Nagaoka‡, Izumi Kimura‡, Yoriyuki Konno‡, Hirofumi Aso‡, Brian J Willett, Tomoko Kobayashi, Yoshio Koyanagi, Mahoko Takahashi Ueda, Jumpei Ito and Kei Sato. ‡Equal contribution.
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 00178-21 Issue: 13 Pages: 00-00
  • DOI: 10.1128/jvi.00178-21
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A role for gorilla APOBEC3G in shaping lentivirus evolution including transmission to humans (2020)
  • Author(s): Nakano Yusuke、Yamamoto Keisuke、Ueda Mahoko Takahashi、Soper Andrew、Konno Yoriyuki、Kimura Izumi、Uriu Keiya、Kumata Ryuichi、Aso Hirofumi、Misawa Naoko、Nagaoka Shumpei、Shimizu Soma、Mitsumune Keito、Kosugi Yusuke、Juarez-Fernandez Guillermo、Ito Jumpei、...、Koyanagi Yoshio、Harris Reuben S.、Sato Kei
  • Journal Title: PLOS Pathogens Volume: 16 Issue: 9 Pages: 1008812-1008812
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1008812
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SARS-CoV-2 ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist Whose Activity Is Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant (2020)
  • Author(s): Konno Yoriyuki、Kimura Izumi、Uriu Keiya、Fukushi Masaya、Irie Takashi、Koyanagi Yoshio、Sauter Daniel、Gifford Robert J.、Nakagawa So、Sato Kei
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 32 Issue: 12 Pages: 108185-108185
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108185
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger protein family expression for tumor suppression (2020)
  • Author(s): Ito Jumpei、Kimura Izumi、Soper Andrew、Coudray Alexandre、Koyanagi Yoshio、Nakaoka Hirofumi、Inoue Ituro、Turelli Priscilla、Trono Didier、Sato Kei
  • Journal Title: Science Advances Volume: 6 Issue: 43 Pages: 3020-3020
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc3020
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger family protein expression for tumor suppression (2020)
  • Author(s): Ito Jumpei、Kimura Izumi、Soper Andrew、Coudray Alexandre、Koyanagi Yoshio、Nakaoka Hirofumi、Inoue Ituro、Turelli Priscilla、Trono Didier、Sato Kei
  • Journal Title: BioRxiv Volume: -
  • DOI: 10.1101/2020.02.02.931501
  • Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Sarbecovirus ORF6 proteins antagonize interferon signaling by blocking mRNA export. (2021)
  • Author(s): Izumi Kimura, Yoriyuki Konno, Daniel Sauter, Keiya Uriu, So Nakagawa, Kei Sato.
  • Organizer: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (vCROI 2021)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger protein family expression for tumor suppression. (2020)
  • Author(s): ○Jumpei Ito, Izumi Kimura, Kei Sato.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Transposable Elements
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger family protein expression for tumor suppression. (2020)
  • Author(s): ○木村出海, 伊東潤平, 佐藤佳.
  • Organizer: 第20回東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. (2020)
  • Author(s): Yoriyuki Konno, Izumi Kimura, Keiya Uriu, Masaya Fukushi, Takashi Irie, Yoshio Koyanagi, So Nakagawa, ○Kei Sato.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Asia COVID19/SARS CoV2 Rapid Research Reports
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A novel coronavirus versus human: understanding the molecular mechanism of viral cross-species transmission. (2020)
  • Author(s): ○Kei Sato, Yoriyuki Konno, Izumi Kimura, Keiya Uriu.
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ウイルスと宿主の進化的攻防：エイズウイルス＆新型コロナウイルス vs 人類 (2020)
  • Author(s): ○佐藤佳, 今野順介, 木村出海, 瓜生慧也.
  • Organizer: 日本進化学会第22回大会