| Project/Area Number |
19J20657
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
市村 裕輝 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 全身性強皮症 / 移植片対宿主病 / B細胞 / 形質細胞 / 制御性B細胞 / B細胞除去療法 |
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| Outline of Research at the Start |
全身性強皮症は全身の臓器の線維化を特徴とする膠原病の１つです．これまでの研究で，B細胞が関与していることが示唆されており，現在B細胞除去療法の治験が進められています．しかし，有効性が認められる例がある一方，間質性肺炎などの合併症が発症する例や治療効果が乏しい例も報告されています．これは全身性強皮症の病期により，関与するB細胞のグループが異なっている可能性が考えられます．我々は，全身性強皮症の動物モデルとして移植片対宿主病様の皮膚炎から皮膚硬化を来すマウスモデルを用い，病期によるB細胞グループの差異を明らかにし，また，本モデルでB細胞除去療法を行うことで適切な治療時期を明らかにします．
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身性強皮症(SSc)における，B細胞除去療法の至適治療時期を検討することを目的とした研究として，卵白アルブミン(OVA)を表皮角化細胞特異的ケラチン14(K14)下流にコードしたK14-mOVAマウスにOVA特異的CD8+T細胞であるOT-I細胞を移入することにより，急性期には急性移植片対宿主病(GvHD)様のびらん性皮膚炎を呈し，慢性期には真皮線維化を主体とした慢性GvHDに類似したSSc様変化を呈するモデルを用い検討を行っている．
このモデルでのリンパ節および脾臓におけるB細胞動態の解析を行ったところ，急性期よりIL-6産生炎症性B細胞およびIL-10産生制御性B細胞の出現を認めた．いずれのB細胞も慢性期においてはその数は減少するが，IL-6産生B細胞の方がIL-10産生B細胞より長期に存在することが判明した．またB細胞系列全欠損マウスであるmu-MTマウスとK14-mOVAマウスを交配したレシピエントマウスにOT-I細胞を移入したところ，急性期の死亡率低下・皮膚炎症状の改善および慢性期の線維化がともに改善することが判明したが，B細胞除去療法である抗CD20除去抗体投与を行ったところ，皮膚硬化の改善は認めなかった．このことから，皮膚硬化の進展において、mu-MTマウスでは欠損しているが抗CD20抗体では除去されない形質細胞が関与していることが示唆された．そこで，本モデルのリンパ節・脾臓の形質細胞の解析を行ったところ，急性期においてはIL-6産生形質細胞・IL-10産生形質細胞が見られ，その比率はIL-6産生形質細胞が優位であり，形質細胞でもIL-6産生細胞の方がIL-10産生細胞より長期に存在することが分かった．また，形質細胞除去を目的として、急性期よりプロテオソーム阻害薬投与を行ったところ，急性期死亡率の低下を認め，GvHDの改善を図れる可能性が示唆された．
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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