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1電子移動型クロスカップリング反応によるカルボン酸の官能基化反応

Research Project

Project/Area Number 19J20842
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

田中 津久志  九州大学, 薬学府, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2019-04-25 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywordsカルボン酸 / エノラート化 / 触媒 / 重水素 / ブレンステッド塩基触媒 / ラジカル / 鉄 / アルカリ金属
Outline of Research at the Start

1電子移動型反応(ラジカル反応)は、古典的な2電子移動型反応(イオン反応)では実現が困難な化学選択性や官能基許容性を補完可能な反応である。しかし、カルボン酸等価体の触媒的官能基化反応において、1電子移動型反応は配向基を有する高活性な基質を用いる例に限定されていた。配向基を必要とする反応では配向基着脱の過程が必須となり、合成ステップや廃棄物の増加が問題となる。そこで、本研究では上記の問題を改善するために、配向基を必要としないカルボン酸の触媒的1電子移動型官能基化反応の基盤技術の確立を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

前年度は、脂肪族カルボン酸の触媒的なエノラート化に適用可能な新規触媒系の開発に取り組み、「カルボン酸の触媒的α-重水素化反応」を開発した。本研究では塩基、酸無水物、求核剤をそれぞれ触媒量用いる新規触媒系を開発し、良好な収率・重水素化率を達成した。本反応は基質のカルボン酸と酸無水物により生じる混合酸無水物を中間体とし、Bronsted塩基触媒によってエノラート化する機構を想定していた。
本年度は本反応の合成化学的有用性を向上させるためにグラムスケール合成への適用を検討した。その結果、5gスケールでの重水素化を達成した。またその際、重水素源を溶媒量(34当量)として用いた条件から、一般的な共溶媒を用いて重水素源を10当量に低減した条件への改良にも成功した。また、本年度は本反応の反応機構解析にも取り組んだ。その結果、本反応では予想通り混合酸無水物がエノラート化する経路も存在したものの、主の経路は酸無水物と求核触媒から生じた活性種がエノラート化する機構であった。さらに、前年度に合成した重水素化EP3アンタゴニストに対してヒトミクロソームに対する代謝安定性試験を実施した。その結果、重水素非置換体と比較して代謝安定性の向上が見られ、半減期の延長を確認した。上記の結果を踏まえて本年度は「カルボン酸の触媒的α-重水素化」として論文の投稿を行った。
本研究によりカルボン酸の新たなエノラート化法の開発に成功したため、今後、本触媒系を基盤としたカルボン酸の直接的な化学修飾法への幅広い展開が期待できる。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] α-Amino acid and peptide synthesis using catalytic cross-dehydrogenative coupling2022

    • Author(s)
      Tsuji Taro、Hashiguchi Kayoko、Yoshida Mana、Ikeda Tetsu、Koga Yunosuke、Honda Yusaku、Tanaka Tsukushi、Re Suyong、Mizuguchi Kenji、Takahashi Daisuke、Yazaki Ryo、Ohshima Takashi
    • Journal Title

      Nature Synthesis

      Volume: 1 Issue: 4 Pages: 304-312

    • DOI

      10.1038/s44160-022-00037-0

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemoselective Catalytic α-Functionalization of Carboxylic Acid Equivalent and Carboxylic Acid through Radical Process2021

    • Author(s)
      田中 津久志, 矢崎 亮, 大嶋 孝志
    • Journal Title

      Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan

      Volume: 79 Issue: 5 Pages: 417-426

    • DOI

      10.5059/yukigoseikyokaishi.79.417

    • NAID

      130008036971

    • ISSN
      0037-9980, 1883-6526
    • Year and Date
      2021-05-01
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemoselective Catalytic α-Oxidation of Carboxylic Acids: Iron/Alkali Metal Cooperative Redox Active Catalysis2020

    • Author(s)
      Tanaka Tsukushi、Yazaki Ryo、Ohshima Takashi
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 142 Issue: 9 Pages: 4517-4524

    • DOI

      10.1021/jacs.0c00727

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] カルボン酸の触媒的α-重水素化反応2022

    • Author(s)
      田中 津久志, 鶴田 朗人, 松永 直哉, 小柳 悟, 大戸 茂弘, 矢崎 亮, 大嶋 孝志
    • Organizer
      日本薬学会第 142 年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] カルボン酸の触媒的α-重水素化反応2021

    • Author(s)
      田中 津久志, 鶴田 朗人, 松永 直哉, 小柳 悟, 大戸 茂弘, 矢崎 亮, 大嶋 孝志
    • Organizer
      第 1 回若手重水素研究会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Catalytic α-Deuteration of Carboxylic Acids2021

    • Author(s)
      Tsukushi Tanaka, Akito Tsuruta, Naoya Matsunaga, Satoru Koyanagi, Shigehiro Ohdo, Ryo Yazaki, Takashi Ohshima
    • Organizer
      13th AFMC International Medecinal Chemistry Symposium
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] α-Oxidation of Carboxylic Acids by Iron/Alkali Metal Cooperative Redox Active Catalysis2021

    • Author(s)
      Tsukushi Tanaka, Ryo Yazaki, Takashi Ohshima
    • Organizer
      Pacifichem 2021
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Catalytic α-Oxidation of Carboxylic Acids via Radical Process2021

    • Author(s)
      Tsukushi Tanaka, Ryo Yazaki, Takashi Ohshima
    • Organizer
      日本化学会第101春季年会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ラジカル機構によるカルボン酸の触媒的α-酸化反応2020

    • Author(s)
      田中津久志、矢崎亮、大嶋孝志
    • Organizer
      第18回次世代を担う有機化学シンポジウム
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ラジカル機構によるカルボン酸の触媒的α-酸化反応2020

    • Author(s)
      田中津久志、矢崎亮、大嶋孝志
    • Organizer
      第117回有機合成シンポジウム
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ラジカル機構によるカルボン酸の触媒的α-酸化反応2020

    • Author(s)
      田中津久志、矢崎亮、大嶋孝志
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Catalytic α-Oxidation of Carboxylic Acids via Radical Process2019

    • Author(s)
      Tanaka Tsukushi、Yazaki Ryo、Ohshima Takashi
    • Organizer
      International Joint Symposium on Synthetic Organic Chemistry
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Patent(Industrial Property Rights)] カルボン酸の触媒的重水素化反応2021

    • Inventor(s)
      大嶋孝志、矢崎亮、田中津久志
    • Industrial Property Rights Holder
      大嶋孝志、矢崎亮、田中津久志
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2021
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-05-29   Modified: 2024-03-26  

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