骨吸収を制御する新たな分子基盤の解明

• Project/Area Number: 19J21202
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 57010:Oral biological science-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 日浦 史隆 九州大学, 歯学府, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 骨代謝 / 骨吸収 / 破骨細胞

Outline of Research at the Start

我が国では骨粗鬆症が増加しており、高齢者のQOLを左右するだけでなく、骨折による寝たきりは「医療費の増加」や「介護」と行った大きな社会問題となっている。現在骨粗鬆症の治療にビスホスホネート（BP）製剤が用いられているが、顎骨壊死などの有害事象が報告されている。今回私は新たな骨吸収制御因子を同定し、その機能を明らかにすることを目標にしているが、本研究成果は、新たな創薬の標的になる可能性もある。

Outline of Annual Research Achievements

破骨細胞の骨吸収は、破骨前駆細胞から破骨細胞への「分化」と分化した破骨細胞が骨を認識して吸収する「活性化」の2つのプロセスに大別される。非受容体型チロシンキナーゼc-Srcを欠損したマウス(c-SrcKO)は、破骨細胞が存在するにも関わらず、骨吸収不全による大理石骨病を呈することから、破骨細胞が骨吸収機能を発現する過程でc-Srcが必須の分子であると考えられている。しかし、c-Srcの下流分子については、幾つか候補分子が示されているものの統一した見解は得られていない。本研究では、野生型およびc-SrcKOマウス由来破骨細胞間で発現量の異なる遺伝子群を網羅的に解析した後に、real-time PCRによる検証、および文献情報をもとに、候補分子群の絞り込みを行った。その中で、c-Srcの下流で骨吸収に関与する分子としてLC3Aに着目した。LC3Aはタンパク質レベルでもc-SrcKOマウス由来破骨細胞で発現量が低下していた。さらにLC3の選択的阻害剤は、破骨細胞分化と成熟破骨細胞の骨吸収を抑制した。しかし、LC3Aを過剰発現してもc-SrcKOマウス由来破骨細胞の骨吸収能を回復できなかった。これらの結果は、c-SrcKOマウス由来破骨細胞の骨吸収能を回復するにはLC3Ａだけでは不十分でLC3Ａ以外の分子の関与が示唆された。次にLC3の選択的阻害剤をマウス歯周病モデルに局所投与すると、歯周病による骨吸収を抑制した。全身投与と比較して局所投与で効果を示せれば、比較的副作用の可能性を軽減できる上に、現在まで歯周病に有効な治療薬がないことから、LC3の選択的阻害剤が歯周病治療薬の候補の1つになる可能性がある。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] RANKL elevation activates NIK/NF-κB pathway, inducing obesity in ovariectomized mice (2022)
  • Author(s): Mori K, Mizokami A, Sano T, Mukai S, Hiura F, Ayukawa Y, Koyano K, Kanematsu T, Jimi E.
  • Journal Title: Journal of Endocrinology Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel inhibitor of NF-κB-inducing kinase prevents bone loss by inhibiting osteoclastic bone resorption in ovariectomized mice (2020)
  • Author(s): Takakura Nana、Matsuda Miho、Khan Masud、Hiura Fumitaka、Aoki Kazuhiro、Hirohashi Yuna、Mori Kayo、Yasuda Hisataka、Hirata Masato、Kitamura Chiaki、Jimi Eijiro
  • Journal Title: Bone Volume: 135 Pages: 115316-115316
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115316
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bif‐1/Endophilin B1/SH3GLB1 regulates bone homeostasis (2019)
  • Author(s): Touyama Kenya、Khan Masud、Aoki Kazuhiro、Matsuda Miho、Hiura Fumitaka、Takakura Nana、Matsubara Takuma、Harada Yui、Hirohashi Yuna、Tamura Yukihiko、Gao Jing、Mori Kayo、Kokabu Shoichiro、Yasuda Hisataka、Fujita Yuko、Watanabe Koji、Takahashi Yoshinori、Maki Kenshi、Jimi Eijiro
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry Volume: 120 Issue: 11 Pages: 18793-18804
  • DOI: 10.1002/jcb.29193
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Role of NF-κB in Physiological Bone Development and Inflammatory Bone Diseases: Is NF-κB Inhibition “Killing Two Birds with One Stone”? (2019)
  • Author(s): Jimi Eijiro、Takakura Nana、Hiura Fumitaka、Nakamura Ichiro、Hirata-Tsuchiya Shizu
  • Journal Title: Cells Volume: 8 Issue: 12 Pages: 1636-1636
  • DOI: 10.3390/cells8121636
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Kif1c regulates osteoclastic bone resorption as a downstream molecule of p130Cas (2019)
  • Author(s): Kobayakawa Miki、Matsubara Takuma、Mizokami Akiko、Hiura Fumitaka、Takakura Nana、Kokabu Shoichiro、Matsuda Miho、Yasuda Hisataka、Nakamura Ichiro、Takei Yosuke、Honda Hiroaki、Hosokawa Ryuji、Jimi Eijiro
  • Journal Title: Cell Biochemistry and Function Volume: 2019 Issue: 3 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1002/cbf.3476
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] キネシンファミリータンパク質Kif1cは破骨細胞の多核化と骨吸収に関与する (2019)
  • Author(s): 日浦史隆 溝上顕子 自見英治郎
  • Organizer: 第42回分子生物学学会