| Project/Area Number |
19J21415
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
関田 哲也 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2020: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 骨肉腫 / 滑膜肉腫 / TNIK / Wntシグナル / MYC |
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| Outline of Research at the Start |
我々の研究室では、Wntシグナルの調節因子としてTNIKを同定し、TNIKを標的とした阻害剤を発見した。
近年、肉腫とWntシグナルの関与が複数報告されており、我々は肉腫・特に骨肉腫とTNIKに関連があるという仮説を立て検証を行っている。
本研究の目的は妥当性・安全性の高い新規骨肉腫治療薬を開発し、非臨床試験を実施することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、Wntシグナルを最下流で制御しているTNIKを標的とした阻害剤NCB-0846を用いて、骨および筋肉や脂肪などに生じる肉腫における新規治療薬の探索を行うことを目的としている。今年度は主に骨肉腫細胞株と滑膜肉腫細胞株を比較する手法によってNCB-0846の作用機序を検討した。
まず、NCB-0846投与により骨肉腫細胞が脂肪細胞へ分化転換誘導が引き起こされたことから、分化に影響を及ぼす因子に対する影響について検証した。その結果、骨肉腫細胞株でのみ明確に未分化状態の維持に重要な遺伝子の発現が抑制されていた。また、昨年度がんに関連する重要な遺伝子であるMYCの発現量が薬剤投与によって抑制されることを報告した。今年は本薬剤がMYCに依存して薬効を得ている可能性を考え、MYCを過剰に発現させたモデルを作製し、化合物への感受性が変化するかを検証した。その結果、骨肉腫では、MYCを過剰発現させることで化合物が抵抗性を示すことを明らかにした。滑膜肉腫においてもモデルを作製中である。さらに、逆相タンパクアレイクアレイ(Reverse Phase Protein Array: RPPA)という手法を用いて、網羅的に両肉腫に対する作用機序を評価した。その結果、滑膜肉腫細胞株でのみDNA損傷が生じており、その結果アポトーシスが誘導されている事が分かった。滑膜肉腫では、がんの発生に最も重要と考えられている融合遺伝子であるSS18-SSXの発現も抑制されており、DNA損傷とSS18-SSX発現抑制に関連があるのではないかと注目している。
以上のように、両肉腫に対してそれぞれ異なるメカニズムが働いていることが、今年度の研究によって明らかになった。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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