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NTCP吸着後のB型肝炎ウイルス細胞進入機構の解析

Research Project

Project/Area Number 19J21455
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 49060:Virology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

佐宗 若奈  東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2019-04-25 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
KeywordsB型肝炎ウイルス / HBV / NTCP / 細胞侵入 / Gタンパク質共役受容体 / entry / EGFR / GPCR
Outline of Research at the Start

B型肝炎ウイルス(HBV)は、感染レセプターであるNTCPに吸着後、多段階的な制御機構により細胞内へ侵入すると考えられるがその詳細な機構は不明である。申請者はHBV感染感受性に影響する因子としてホルボールエステルおよびadhesion型Gタンパク質共役受容体(GPCR)を得た。今後の解析でホルボールエステルの標的因子を特定し、この標的因子あるいはGPCRのHBV侵入過程における役割を解析することで新たなHBV侵入制御機構を明らかにする。さらにこれら因子がHBV感染の組織・種特異性に寄与するか否かを評価し、HBV宿主域決定への意義を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究により見出されたG蛋白質共役受容体(GPR)はsodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)の細胞内局在を制御しており、B型肝炎ウイルス (HBV)はこの制御機構を利用して細胞進入している可能性が示唆された。GPRのノックダウンは、NTCPを介したHBVの細胞吸着を低下させたため、細胞膜上のNTCP発現量を検出すると、GPRのノックダウンによって細胞膜上のNTCP発現が低下していた。このときNTCPの細胞内局在を免疫蛍光法によって観察すると、通常は細胞膜上に集積するNTCPが、GPRノックダウン細胞では細胞内に顆粒状になって局在していた。NTCPの分解を阻害するbafilomycin A1を処理すると、通常 細胞膜上に局在するNTCPがGPRノックダウンにより細胞内へ局在変化する様子がより顕著に観察された。一方、GPRを過剰発現させた細胞では、細胞表面のNTCP発現が増加し、HBV感染も1.5倍に増加した。これら結果より、GPRはNTCPの局在を制御することで細胞のHBV感染感受性を制御することが示唆された。これまでGPRの生理活性リガンドがGPRに結合すると下流シグナルを活性化することが示されている。GPR生理活性リガンドを細胞に処理すると、HBV感染の増加が認められた。このときNTCP依存的に結合するpreS1-probeの細胞吸着が増加していた。つまりNTCPの局在は、GPRの下流シグナルの活性により制御される可能性が考えられた。これら研究成果を足がかりとし、今後さらにウイルスの細胞進入制御メカニズムの解析が進めば、ウイルスの増殖様式や感染感受性決定機序の理解だけでなく、宿主因子の新しい生理機能の解明や、新規の抗ウイルス戦略の開発にも繋がると期待される。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (6 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Indiana University(米国)

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  • [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)

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    • Author(s)
      H. Ohashi, K. Watashi, W. Saso, K. Shionoya, et al.
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 24 Issue: 4 Pages: 335-337

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102367

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  • [Journal Article] Mefloquine, a Potent anti-Severe Acute Respiratory Syndrome- related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) drug as an entry inhibitor in vitro2021

    • Author(s)
      Kaho Shionoya, Masako Yamasaki, View ORCID ProfileShoya Iwanami, Yusuke Ito, Shuetsu Fukushi, Hirofumi Ohashi, Wakana Saso, Tomohiro Tanaka, Shin Aoki, Kouji Kuramochi, Shingo Iwami, Yoshimasa Takahashi, Tadaki Suzuki, Masamichi Muramatsu, Makoto Takeda, Takaji Wakita, Koichi Watashi
    • Journal Title

      Frontiers in Microbiology

      Volume: 1 Pages: 1-1

    • DOI

      10.3389/fmicb.2021.651403

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  • [Journal Article] Identification of Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Oxysterol Derivatives In Vitro2021

    • Author(s)
      Ohashi Hirofumi、Wang Feng、Stappenbeck Frank、Tsuchimoto Kana、Kobayashi Chisa、Saso Wakana、Kataoka Michiyo、Yamasaki Masako、Kuramochi Kouji、Muramatsu Masamichi、Suzuki Tadaki、Sureau Camille、Takeda Makoto、Wakita Takaji、Parhami Farhad、Watashi Koichi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 6 Pages: 3163-3163

    • DOI

      10.3390/ijms22063163

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  • [Journal Article] Should a viral genome stay in the host cell or leave? A quantitative dynamics study of how hepatitis C virus deals with this dilemma2020

    • Author(s)
      S. Iwanami, K. Kitagawa, H. Ohashi, Y. Asai, K. Shionoya, W. Saso, K. Nishioka, H. Inaba, S. Nakaoka, T. Wakita, O. Diekmann, S. Iwami and K. Watashi
    • Journal Title

      PLoS Biology

      Volume: 18(7) Issue: 7 Pages: 3000562-3000562

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.3000562

    • NAID

      120006872724

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      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The machinery for endocytosis of epidermal growth factor receptor coordinates the transport of incoming hepatitis B virus to the endosomal network.2020

    • Author(s)
      Iwamoto M, Saso W, Nishioka K, Ohashi H, Sugiyama R, Ryo A, Ohki M, Yun JH, Park SY, Ohshima T, Suzuki R, Aizaki H, Muramatsu M, Matano T, Iwami S, Sureau C, Wakita T, Watashi K
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 295 Issue: 3 Pages: 800-807

    • DOI

      10.1074/jbc.ac119.010366

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Epidermal growth factor receptor is a host entry cofactor triggering hepatitis B virus internalization2019

    • Author(s)
      M. Iwamoto, W. Saso, R. Sugiyama, K. Ishii, M. Ohki, S. Nagamori, R. Suzuki, H. Aizaki, A. Ryo, J-H Yun, S-Y Park, N. Ohtani, M. Muramatsu, S. Iwami, Y. Tanaka, C. Sureau, T. Wakita and K. Watashi
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA

      Volume: 116 Issue: 17 Pages: 8487-8492

    • DOI

      10.1073/pnas.1811064116

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      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] HBVレセプターNTCPを標的とした創薬2019

    • Author(s)
      佐宗若奈, 九十田千子, 渡士幸一
    • Journal Title

      肝胆膵

      Volume: 78 Pages: 985-991

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Evaluation of NTCP decoy peptide as an HBV internalization inhibitor through dissociation of NTCP-EGFR complex2019

    • Author(s)
      Saso W, Iwamoto M, Ryo A, Ohki M, Park SY, Suzuki R, Aizaki H, Muramatsu M, Sureau C, Wakita T, Matano T, Watashi K
    • Organizer
      International HBV Meeting
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Epidermal growth factor receptor as a novel host entry cofactor that triggers hepatitis B virus internalization2019

    • Author(s)
      Iwamoto M, Saso W, Ohki M, Suzuki R, Aizaki H, Ryo A, Park SY, Muramatsu M, Iwami S, Tanaka Y, Sureau C, Wakita T, Watashi K
    • Organizer
      International HBV Meeting
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Endocytosis machinery for epidermal growth factor receptor mediates the hepatitis B virus internalization2019

    • Author(s)
      Saso W, Iwamoto M, Nishioka K, Ohashi H, Sugiyama R, Ryo A, Ohki M, Park SY, Suzuki R, Aizaki H, Muramatsu M, Wakita T, Matano T, Watashi K
    • Organizer
      The Japanese Society for Virology
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Epidermal growth factor receptor as a novel host entry cofactor that triggers hepatitis B virus internalization2019

    • Author(s)
      Iwamoto M, Saso W, Ohki M, Suzuki R, Aizaki H, Ryo A, Park SY, Muramatsu M, Matano T, Iwami S, Wakita T, Watashi K
    • Organizer
      The Japanese Society for Virology
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] B型肝炎ウイルス侵入を制御するGタンパク質受容体の同定と作用機序解析2019

    • Author(s)
      Saso W, Iwamoto M, Muramatsu M, Matano T, Watashi K
    • Organizer
      第16回ウイルス学キャンプin湯河原
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] タマサキツヅラフジ由来アルカロイド含有製剤2021

    • Inventor(s)
      渡士幸一, 佐宗若奈, 寺島徹
    • Industrial Property Rights Holder
      渡士幸一, 佐宗若奈, 寺島徹
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2021
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-05-29   Modified: 2024-03-26  

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