多様な骨格筋萎縮シグナルを統合する新たな制御因子の探索とその分子メカニズムの解明
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19J22409
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 38050:Food sciences-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐々木(久保山)文音 アヤネ (2020-2021) 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
久保山 文音 (2019) 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2021: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | 骨格筋 / 筋萎縮 / Tmem100 / 萎縮 / DNA分解 / 炎症 / dexamethasone |
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| Outline of Research at the Start |
高齢化が進む現代、身体活動に不可欠な骨格筋の萎縮を防ぎ高齢者の生活の質を維持することが重要な課題となっている。申請者らは、これまでに多様な筋萎縮条件で共通して発現上昇する新規膜タンパク質を見出し、カルシウムシグナルによる転写調節を受けることや骨格筋において炎症抑制効果を発揮することを明らかにしてきた。本研究では、筋萎縮の効果的な予防・改善策の確立につながる新たな分子機構の解明を目指し、当該膜タンパク質の筋萎縮時の発現調節機構の解析や抗炎症作用に関わる相互作用因子の探索、および筋萎縮に対する作用の解析に取り組む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、多様な筋萎縮条件下の骨格筋細胞で発現上昇することを見出した膜タンパク質Transmembrane protein 100（Tmem100）について、骨格筋における発現制御機構や機能の解明を試みた。まず、発現制御については、筋萎縮時に亢進するシグナル経路との関連を探った。培養骨格筋細胞C2C12を用いた評価系では、Tmem100の発現制御を担う経路としてグルココルチコイドシグナル等が候補として推定されたが、生体骨格筋でTmem100の発現を制御するシグナル経路や因子の同定には至らなかった。今後、Tmem100のプロモーターに結合する転写因子の候補を絞り込むことで、発現制御機構が明らかになることが期待される。
機能解析では、in vivoエレクトロポレーション（EP）法を用いてマウス骨格筋にTmem100を過剰発現させると炎症関連遺伝子の発現が低下することを発見した。この時、プラスミドを導入せずEPのみを行った骨格筋では炎症反応が誘導されないことから、本実験で見られる炎症はプラスミドの導入によるものであり、Tmem100がプラスミドの分解あるいは細胞外への排出を介して炎症を抑制していることが示唆された。本年度は、マウスを用いたin vivo ルシフェラーゼアッセイの結果から、生体骨格筋に導入したプラスミドがTmem100によって経時的に分解されることを明らかにした。詳細なメカニズムや生理的意義は不明であるが、Tmem100が細胞内で外来性DNAとして認識されるDNA断片（ミトコンドリアDNA等）の感知や細胞外への排出に関与している可能性が示唆される。今後、骨格筋特異的なTmem100ノックアウトマウスを作出することでより詳細な解析が可能となり、骨格筋の恒常性維持につながる新たな分子メカニズムが明らかになることが期待される。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(3 results)
