| Project/Area Number |
19J22779
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高市 雄太 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 神経変性疾患 / PS19 / tau / amyloid-β / α-synuclein / 鰭脚類 / イヌ / ネコ / rTg4510 / アミロイドβ / GSK-3β / リン酸化 |
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| Outline of Research at the Start |
神経変性疾患は、アルツハイマー病でのリン酸化tau（p-tau）やパーキンソン病でのリン酸化α-synuclein（p-αSyn）のように特定の蛋白質が脳内に異常蓄積する疾患群ですが、近年、複数の蛋白質が共沈着することが分かってきました。本研究では、tauとαSynの相互作用に着目し、ヒト型の変異tauを過剰発現するモデルマウス（rTg4510マウス、PS19マウス）を用いて、p-tauがαSynのリン酸化・凝集を促進する機序を解明し、tauとαSynとの相互作用を明らかにすることで、単一の異常蛋白質に重点を置く従来の病態機序に対する認識を大きく変えると考えられます。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトP301S変異型tauを過剰発現するPS19マウスの脳を用いて、過剰リン酸化tau（hp-tau）の蓄積に関連するリン酸化α-synuclein（p-αSyn）の蓄積について検索した結果、PS19マウスの大脳や脳幹のhp-tauが沈着する神経細胞および希突起膠細胞においてp-αSynの沈着を認めた。定量解析の結果、hp-tauとp-αSynの沈着量に正の相関を認めた。また、PS19マウスのhp-tauとp-αSynが沈着する細胞において、活性型のGSK-3βの発現を認めた。ウエスタンブロッティングの結果、PS19マウスでは、非活性型のPP2Aの発現量が減少していた。以上の結果から、PS19マウスにおいて、ヒトP301S変異型tauの過剰発現に伴うhp-tau沈着の結果、GSK-3βおよびPP2Aが活性化し、内在性のマウスαSynがリン酸化、沈着することが示された。
また、鰭脚類13症例、イヌ65症例、ネコ57症例の脳を用いて、加齢に伴うAβおよびtau沈着の動物種差およびその原因について検索した結果、老齢の鰭脚類とイヌの大脳皮質にAβ40およびAβ42陽性の老人斑を認めたが、老齢ネコでは、Aβ42のみが顆粒状に沈着していた。tau proximity ligation assay（tau-PLA）を用いてtauの多量体化について検索した結果、hp-tau沈着細胞においてtau多量体の蓄積を認めた。鰭脚類、イヌ、ネコのhp-tau沈着細胞においてGSK-3βの活性化を認めた。Aβ沈着に関連してWnt/β-cateninシグナルが、鰭脚類では上方制御、ネコでは下方制御される傾向にあったが、イヌでは変化はなかった。以上の結果から、食肉目の種によって特徴的なAβおよびtau病変形成における、tau多量体およびGSK-3β関連シグナルの関与が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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