Screening of molecular pathways that contribute to escape of cancer cells from immune checkpoint blockade in breast cancer cells

• Project/Area Number: 19J40055
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 弓本 佳苗 九州大学, 生体防御医学研究所, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2019-04-25 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: がん転移 / 免疫チェックポイント

Outline of Research at the Start

本研究ではPD-1/PD-L1経路「感受性がん」とPD-1/PD-L1経路「抵抗性がん」を比較し、両者の違いを明らかにすることで、PD-1/PD-L1経路を阻害してなお働くがん細胞免疫回避経路を発見し、応用開発につなげることを目標とする。
具体的には、
①申請者がこれまでの研究から得た黒色腫細胞における免疫回避メカニズムが、乳がん細胞にも適応されるかを検証する。
②マウス乳がんモデルにおいて、PD-1/PD-L1経路「感受性がん」に変異を導入してPD-1/PD-L1経路「抵抗性がん」を作製し、変異源の同定と共に比較検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

乳がんは、女性のがんの中でも罹患率がトップであり、その罹患率や死亡者数は増加の一途をたどっている。乳がん患者においても世界で抗PD-1/PD-L1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤を用いた臨床治験が進められているが、他のがんと同様に奏効率は20％前後と高くはない。これに対し、他の免疫療法や化学療法との併用が「場当たり的に」考案・検討されているものの、強烈な副作用を伴う例が少なくなく、劇的な改善を示した例は未だ知られていない。
われわれはこれまでの解析から、乳がん細胞E0771を移植し、抗PD-1抗体投与による治療実験を行うと、野生型マウスと比較して明らかに予後が良いノックアウトマウスを発見した。このノックアウトマウスでは野生型と比較して原発腫瘍の増殖抑制効果はほとんどないが、著明なな肺転移抑制効果が見られた。さらに、本遺伝子の抗体を作製しマウスに投与したところ、ノックアウトマウスの結果と同様に、野生型マウスと比較して予後が良くなることがわかった。THP細胞を用いたカルシウムイメージングを用いて本遺伝子を阻害する薬剤のスクリーニングをおこなった結果、様々なIC50を持つ低分子化合物が得られた。しかし、この中で最もIC50の低い化合物を投与した結果、標的タンパク質の阻害効果は見られたものの、マウスの予後は改善しなかった。このことから、抗体による阻害特異的な抑制機構が必要であると考えられた。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Recent insight into the role of FBXW7 as a tumor suppressor (2020)
  • Author(s): Yumimoto Kanae、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Seminars in Cancer Biology Volume: 未定 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.02.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] F-Box Proteins and Cancer (2020)
  • Author(s): Yumimoto Kanae、Yamauchi Yuhei、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cancers Volume: 12 Issue: 5 Pages: 1249-1249
  • DOI: 10.3390/cancers12051249
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SCFFbxw7 ubiquitylates KLF7 for degradation in a manner dependent on GSK-3-mediated phosphorylation. (2019)
  • Author(s): Sugiyama S, Yumimoto K, Inoue I, Nakayama KI
  • Journal Title: GENE CELLS Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 354-365
  • DOI: 10.1111/gtc.12680
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Potentials of C-C Motif Chemokine 2-C-C Chemokine Receptor Type 2 Blockers Including Propagermanium as Anticancer Agents (2019)
  • Author(s): Yumimoto Kanae、Sugiyama Shigeaki、Mimori Koshi、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Issue: 7 Pages: 2090-2099
  • DOI: 10.1111/cas.14075
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 原発腫瘍によって誘導される転移抑制的な微小環境の解析 (2021)
  • Author(s): 杉山成明、弓本佳苗、久保田晋平、高橋恵生、宮園浩平、中山敬一
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Keap1のユビキチン化活性の「減弱」は動物の陸上進出に必要な分子進化である (2021)
  • Author(s): 弓本佳苗、高橋大輔、中山敬一
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] がん細胞が抗PD-1/PD-L1免疫治療を免れるための分子経路の探索 (2019)
  • Author(s): 弓本 佳苗、中山 敬一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会