| Project/Area Number |
19K05584
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 35010:Polymer chemistry-related
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
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| Keywords | ペプチド核酸 / KRAS遺伝子 / アンチセンス核酸医薬 / ヒポキサンチン / 相補鎖形成 / KRAS遺伝子変異 / 一塩基多型 / 相補鎖形成挙動 / 点突然変異 / 難治性がん疾患 / 遺伝子発現抑制 |
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| Outline of Research at the Start |
1塩基認識能に優れたinchworm型ペプチド核酸（PNA）－ポリエチレングリコール（PEG）コンジュゲート（i-PPC）に複数の塩基（シトシン，アデニン，チミン）と塩基対を形成できるヒポキサンチンを導入し、KRAS遺伝子点突然変異を網羅的に認識することのできるアンチセンス分子を設計・合成する。さらに、合成したi-PPC(Hyp)のがん細胞内への輸送を試み、KRAS遺伝子変異性がん細胞の細胞死誘導効果について検討し、新規の遺伝子治療薬としての可能性について検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we synthesized a PNA monomer with hypoxanthin (Hyp) at the side chain, which forms a comprehensive base pair with citocin (C), adenin (A), timine (T), and uracil (U), and we investigated the application to nucleic acid medicines corresponding to point mutations by analyzing the complementary hybridization behavior of oligo PNA and synDNA. As a result, in the comprehensive complementary chain formation of C, A, and T other than G, the difference between the values (delta-G at 37℃) of GGT and GTT at is estimated to be 0.17 kcal / mol, which makes it difficult to recognize G and T. This means that it is difficult for oligo PNA to comprehensively recognize anything other than G. On the other hand, the difference between the values of delta-G at 37℃ between WT (GGT) and MT (GCT) is estimated to be 2.75 kcal / mol, It was suggested that it could be applied to other single nucleotide polymorphic disease in which the wild type is cytosine.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
KRAS遺伝子のexon2codon12を中心とした多様な点突然変異はすい臓がんの90%、大腸がんの40%にみられ、がん疾患全体の約40%に生じる遺伝子変異である．この変異により，最新の分子標的薬（抗EGFR抗体薬）の薬効が期待できない問題点を引き起こすが、変異のパターンは多様であるため、それぞれに対応した核酸医薬を開発しなければならない．ヒポキサンチンがゆらぎ塩基として作用することに着目し、細胞内で正常な塩基配列とそれ以外の点突然変異群を識別する新たな核酸モデルの設計と物性評価は、多様な変異を網羅したアンチセンス型核酸医薬としての展開が可能となる．
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