Development of A- and F-ring-modified lamellarin type inhibitors effective for C797S mutated EGFR
| Project/Area Number |
19K05715
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
Fukuda Tsutomu 長崎大学, 環境保全センター, 准教授 (80295097)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西谷 直之 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (10286867)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ラメラリン / アザラメラリン / A環部改変 / F環部改変 / EGFRキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) / EGFR / キナーゼ / C797S変異 |
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| Outline of Research at the Start |
上皮成長因子受容体(EGFR)のキナーゼドメインのC797S変異による、非小細胞肺がんの耐性化が顕在化しつつある。一方でラメラリンとは、海洋生物の一種から得られる一連の天然化合物である。ラメラリンの一種には、EGFRのキナーゼドメインの阻害に基づく非小細胞肺がんの増殖抑制が認められた。以上を踏まえ本研究では、①ラメラリン類縁体を効率良く合成するための手法の確立、②EGFRキナーゼ阻害活性評価による構造活性相関研究、③EGFRキナーゼとのドッキングシミュレーションによる阻害モード解析、以上を実施することで、C797S変異EGFRをもつ非小細胞肺がんに有効なラメラリン系阻害剤の創製を図る。
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| Outline of Final Research Achievements |
To develop EGFR tyrosine kinase inhibitors, we have established an efficient method for synthesizing A-ring and F-ring modified lamellarin N and azalamellarin N derivatives. We also found that azalamellarin N derivatives possessing 3-(dimethylamino)propoxy groups at 20 and/or 21 positions of the A-ring exhibit higher EGFR kinase inhibitory activity than the corresponding lamellarin N derivatives. Moreover, azalamellarin derivatives selectively inhibit the proliferation of EGFR T790M/L858R mutant cells over EGFR WT cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
上皮成長因子受容体 (EGFR) のキナーゼドメインの変異による、非小細胞肺がんの薬剤耐性化に関する問題が顕在化しつつある。研究代表者らは、海洋天然物ラメラリンNに着目してEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に関する研究を進めてきた。その結果、ラメラリンN誘導体やアザラメラリンN誘導体が変異EGFRチロシンキナーゼに対して高い阻害活性を持つことを見出した。ラメラリンN誘導体やアザラメラリンN誘導体は従来のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤とは大きく異なる構造を持つため、従来のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤と交差耐性を持たない阻害剤のリードとなることが期待される。
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Report
(4 results)
Research Products
(42 results)
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[Presentation] 第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬耐性非小細胞肺癌に対するLamellarin14とCetuximab併用効果の検討2019
Author(s)
阿部壮矩, 渡辺菜美, 佐京智子, 奥裕介, 福田勉, 旦慎吾, 矢守隆夫, 石橋郁人, 上原至雅, 岩尾正倫, 西谷直之
Organizer
第58回日本薬学会東北支部大会
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