The development of Glyoxalase I inhibitors as novel cancer therapeutics by in silico methods

• Project/Area Number: 19K05737
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: Takasawa Ryoko 東京理科大学, 薬学部薬学科, 准教授 (10398828)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: Glyoxalase I / がん特異的代謝 / 制がん剤リード化合物 / in silicoスクリーニング / in silico創薬 / 制がん剤

Outline of Research at the Start

正常細胞は，呼吸によって得た酸素と食事によって得た糖を使ってエネルギーを産生する．一方，多くのがん細胞は，酸素が十分に供給されている状態でも酸素を使わずにエネルギーを産生するという特性をもつ．本研究では，がん細胞におけるこの特性の維持に重要な役割をもつ酵素Glyoxalase Iをターゲットとし，コンピュータを用いて，この酵素に特異的に結合してその活性を阻害する化合物を設計することによって，これまでにない作用機序をもつ新たな制がん剤の創製を目指す．

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study is to create novel inhibitors of Glyoxalase I (GLO I), which is highly expressed specifically in cancer cells, as lead compounds for anticancer agents. In this study, we analyzed the X-ray crystal structure of the complex of the human GLO I and the novel GLO I inhibitor compound TLSC702, which found in our laboratory, and succeeded in elucidating the binding mode of TLSC702 to human GLO I. Furthermore, we discovered several GLO I-inhibiting natural organic compounds. This study is an important milestone for our designing of the novel human GLO I inhibitors and the data are very significant and useful in the creation of the lead compounds for the development of novel molecular-targeted drugs for cancer therapy that inhibit GLO I enzymatic activity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は，AI創薬によるGLO I阻害剤の構造最適化を目指している．本研究で得られたTLSC702とGLO Iの結合様式データを用いることで，AI創薬による阻害剤の構造最適化設計が可能となる．また，新たに見出したGLO I阻害天然有機化合物の構造活性相関解析のデータもAI創薬に利用できる．これに基づいてAI創薬，有機合成展開，その実測評価のフィードバックによる最適化プロセスを実行することで迅速に新薬リード化合物にたどりつくことが可能となると考えている．本研究は，AI創薬を駆使した最適医薬分子創製の新たな道を切り拓き，ひいては真のテーラーメイド医療の実現に大きく貢献することになると期待できる．

Research Products

• [Journal Article] Crystal structures of human glyoxalase I and its complex with TLSC702 reveal inhibitor binding mode and substrate preference. (2022)
  • Author(s): Usami M, Ando K, Shibuya A, Takasawa R, Yokoyama H
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: Online ahead of print Issue: 11 Pages: 1458-1467
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14344
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GLO 1 and PKCλ Regulate ALDH1-positive Breast Cancer Stem Cell Survival. (2021)
  • Author(s): Motomura H, Tamori S, Yatani MA, Namiki A, Onaga C, Ozaki A, Takasawa R, Mano Y, Sato T, Hara Y, Sato K, Xiong Y, Harada Y, Hanawa T, Tanuma SI, Sasaki K, Ohno S, Akimoto K.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 41 Issue: 12 Pages: 5959-5971
  • DOI: 10.21873/anticanres.15415
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glyoxalase 1 and protein kinase Cλ as potential therapeutic targets for late-stage breast cancer. (2021)
  • Author(s): Motomura H, Ozaki A, Tamori S, Onaga C, Nozaki Y, Waki Y, Takasawa R, Yoshizawa K, Mano Y, Sato T, Sasaki K, Ishiguro H, Miyagi Y, Nagashima Y, Yamamoto K, Sato K, Hanawa T, Tanuma SI, Ohno S, Akimoto K
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: 22 Issue: 1 Pages: 547-547
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12808
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] β-Thujaplicin Enhances TRAIL-Induced Apoptosis via the Dual Effects of XIAP Inhibition and Degradation in NCI-H460 Human Lung Cancer Cells (2021)
  • Author(s): Seno S, Kimura M, Yashiro Y, Kimura R, Adachi K, Terabayashi A, Takahashi M, Oyama T, Abe H, Abe T, Tanuma SI, Takasawa R
  • Journal Title: Medicines (Basel) Volume: 8 Issue: 6 Pages: 26-26
  • DOI: 10.3390/medicines8060026
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Addition of hydrophobic side chains improve the apoptosis inducibility of the human glyoxalase I inhibitor, TLSC702 (2021)
  • Author(s): Azuma Miku、Inoue Manami、Nishida Aya、Akahane Haruka、Kitajima Masataka、Natani Shunsuke、Chimori Ryusei、Yoshimori Atsushi、Mano Yasunari、Uchiro Hiromi、Tanuma Sei-ichi、Takasawa Ryoko
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 40 Pages: 127918-127918
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127918
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antinociceptive activity of the novel RAGE inhibitor, papaverine, in a mouse model of chronic inflammatory pain (2021)
  • Author(s): Yoshizawa K, Takeuchi K, Nakamura T, Ukai S, Takahashi Y, Sato A, Takasawa R, Tanuma SI.
  • Journal Title: Synapse Volume: 75 Issue: 3
  • DOI: 10.1002/syn.22188
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Putative Glyoxalase 1 Inhibitor Piceatannol Exhibits Both Anxiolytic-like and Antitumor Effects in Mice (2020)
  • Author(s): Yoshizawa K, Tabuchi M, Ukai S, Suzuki H, Kawano Y, Takasawa R.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 40 Issue: 6 Pages: 3271-3276
  • DOI: 10.21873/anticanres.14309
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High Expression of c-Met, PKCλ and ALDH1A3 Predicts a Poor Prognosis in Late-stage Breast Cancer. (2020)
  • Author(s): Motomura H, Nozaki Y, Onaga C, Ozaki A, Tamori S, Shiina TA, Kanai S, Ohira C, Hara Y, Harada Y, Takasawa R, Hanawa T, Tanuma SI, Mano Y, Sato T, Sato K, Akimoto K
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 40 Issue: 1 Pages: 35-52
  • DOI: 10.21873/anticanres.13924
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of piceatannol-rich passion fruit seed extract on human glyoxalase I-mediated cancer cell growth. (2019)
  • Author(s): Yamamoto T, Sato A, Takai Y, Yoshimori A, Umehara M, Ogino Y, Inada M, Shimada N, Nishida A, Ichida R, Takasawa R, Maruki-Uchida H, Mori S, Sai M, Morita M, Tanuma SI
  • Journal Title: Biochem Biophys Rep. Volume: 20 Pages: 100684-100684
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100684
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis, antibacterial and cytotoxic evaluation of flavipucine and its derivatives. (2019)
  • Author(s): Kusakabe Y, Mizutani S, Kamo S, Yoshimoto T, Tomoshige S, Kawasaki T, Takasawa R, Tsubaki K, Kuramochi K.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett. Volume: 29 Issue: 11 Pages: 1390-1394
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.03.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Papaverine identified as an inhibitor of high mobility group box 1/receptor for advanced glycation end-products interaction suppresses high mobility group box 1-mediated inflammatory responses. (2019)
  • Author(s): Tamada K, Nakajima S, Ogawa N, Inada M, Shibasaki H, Sato A, Takasawa R, Yoshimori A, Suzuki Y, Watanabe N, Oyama T, Abe H, Inoue S, Abe T, Yokomizo T, Tanuma S.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 511 Issue: 3 Pages: 665-670
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.136
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Glyoxalase I阻害化合物Sulfuretinによる培養がん細胞の細胞死へのカスパーゼ経路の関与 (2022)
  • Author(s): 佐々木梨英，蛭子真衣，高澤涼子
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] β-ツヤプリシンはXIAPの阻害および分解によってTRAIL誘導アポトーシスを増強する (2022)
  • Author(s): 木村実紀，佐々木浩太郎，高澤涼子
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] Glyoxalase 1 and protein kinase Cλ as potential therapeutic targets for late-stage breast cancer (2021)
  • Author(s): 本村瞳，尾崎綾栞，多森翔馬，野崎優香，高澤涼子，佐々木和教，石黒斉，宮城洋平，長嶋洋治，田沼靖一，大野茂男，秋本和憲
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Glyoxalase I阻害化合物Licochalcone Bの培養がん細胞への効果の検討 (2021)
  • Author(s): 宮崎夏希，高橋実央，髙澤涼子
  • Organizer: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Stage III-IV乳癌におけるGLO 1-PKCλ共高発現患者は予後不良である (2021)
  • Author(s): 本村瞳，尾﨑綾栞，多森翔馬，翁長朝太郎，高澤涼子，田沼靖一，大野茂男
  • Organizer: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Glyoxalase I阻害化合物Sulfuretinによるヒト肺がん細胞への細胞死誘導機構の解析 (2021)
  • Author(s): 蛭子真衣，栗田叡歩，佐々木梨英，髙澤涼子
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] Caffeic acid phenethyl ester類縁体によるGlyoxalase I阻害の解析 (2021)
  • Author(s): 宮崎夏希，中峰佳奈子，高橋実央，吉森篤史，髙澤涼子
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] ステージIII-IV乳癌におけるGLO 1 - PKCλ共発現患者は予後不良である (2021)
  • Author(s): 4.本村瞳，尾﨑綾栞，多森翔馬，翁長朝太郎，野崎優香，和氣由布子，高澤涼子，吉澤一巳，真野泰成，佐藤嗣道，佐々木和教，石黒斉，宮城洋平，長嶋洋治，山本紘司，佐藤圭子，花輪剛久，田沼靖一，大野茂男，秋本和憲
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 担がんモデルマウスに対するストレスの影響と piceatannolの有用性に関する検討 (2021)
  • Author(s): 吉澤一巳，田淵瑞帆，佐藤遥，鵜飼サキ，河野洋平，鈴木秀隆，高澤涼子
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] ステージ III-IV 乳癌における GLO 1 - PKCl 共発現患者は予後不良である Correlation between Glyoxalase 1 and PKCl is predictive of poor clinical outcomes in late-stage breast cancer (2020)
  • Author(s): 椎名瞳，尾崎綾栞，多森翔馬，野崎優香，髙澤涼子，佐々木和教，石黒斉，宮城洋平，長嶋洋治，田沼靖一，大野茂男，秋本和憲
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術集会 The 79th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Glyoxalase I 阻害化合物 sulfuretin の培養肺がん細胞への効果の検討 (2020)
  • Author(s): 栗田叡歩，蛭子真衣，中峰佳奈子，髙澤涼子
  • Organizer: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Glyoxalase I と新規阻害剤の複合体の調製と共結晶化 (2020)
  • Author(s): 宇佐美碧，髙澤涼子，横山英志
  • Organizer: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 有機ビスマス化合物によるヒトGlyoxalase I阻害と細胞死誘導能の解析 (2020)
  • Author(s): 中峰佳奈子，東美紅，井上愛美，那谷俊祐，千森隆靖，真野泰成，安池修之，鍜冶利幸，高澤涼子
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Correlation between GLO 1 and PKCl contributes to prediction for poor clinical outcome at late stage of breast cancer (2019)
  • Author(s): Hitomi Motomura, Ayaka Ozaki, Shoma Tamori, Yuka Nozaki, Ryoko Takasawa, Kazunori Sasaki, Hitoshi Isiguro, Yohei Miyagi, Yoji Nagashima, Sei-ichi Tanuma, Shigeo Ohno, Kazunori Akimoto
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] GLO1 gene is highly expressed in basal-like human breast cancers and contributes to survival of ALDH1-positive CSCs (2019)
  • Author(s): Shoma Tamori, Yuka Nozaki, Hitomi Motomura, Chotaro Onaga, Ryo Abe, Ryoko Takasawa, Sei-ichi Tanuma, Kazunori Akimoto
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] PiceatannolとShikoninによる併用制がん効果の解析 (2019)
  • Author(s): 井上愛美，瀬能沙紀，那谷俊祐，千森隆靖，真野泰成，高澤涼子
  • Organizer: 第63回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] GlyoxalaseⅠ阻害剤 TLSC702 のアポトーシス誘導能向上についての検討 (2019)
  • Author(s): 東美紅，西田彩，那谷俊祐，千森隆靖，吉森篤史，内呂拓実，田沼靖一，真野泰成，高澤涼子
  • Organizer: 第63回日本薬学会関東支部大会