Development of HIV drugs based on the binding of HIV-1Gag MA domain to cardiolipin

• Project/Area Number: 19K05742
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: Kumamoto Health Science University
• Principal Investigator: Anraku Kensaku 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (80389543)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 湯本 史明 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任准教授 (30360150) ; 坂本 亜里紗 熊本保健科学大学, 保健科学部, 講師 (70792084) ; 田辺 幹雄 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任准教授 (00716871)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: HIV-1 Gag / MAドメイン / カルジオリピン / 抗エイズ薬 / PI(4,5)P2 / HIV-1 Gag MAドメイン / リン脂質 / HIV

Outline of Research at the Start

本研究は、カルジオリピン（CL）とMAドメイン複合体における共結晶構造解析結果をもとに、MAドメイン変異体を作製することで、MAドメインとCLとの結合部位を決定し、さらにHIV-1増殖実験をもとにCLのHIV-1阻害メカニズムを解明する。
その上で、CLの構造をより強くMAドメインに結合するように改変した化合物を設計合成する。それは強力な抗ウイルス活性を有すると予測され新規のメカニズムに基づく抗エイズ薬に発展しうると期待される。

Outline of Final Research Achievements

It is known that the viral protein HIV-1Gag is one of the products produced by hijacked host cells and mediates HIV-1 virion budding. We found that one of the host cell phospholipids, cardiolipin (CL), binds to the N-terminal MA domain of HIV-1Gag and that the injection of CL prepared in liposomal form prevented viral entry but enhanced viral release. A short-chain derivative of CL (Tetra-C7-CL) and a short-chain PI(4,5)P2 derivative (Di-C7-PIP2), considered important for viral assembly, were bound to the MA domain in a distinct binding mode and with a similar binding affinity by using surface plasmon resonance (SPR) sensor analysis. We will develop the lead compounds and also elucidate the significance of MA-CL binding.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗エイズ薬開発は人類とエイズウイルスとの戦いであるが、多剤併用療法(ART)に使用されるプロテアーゼ阻害剤「パキロビッド」がCOVID-19の重症患者に適応されるように、その開発過程には、エイズに限らず他のウイルスの脅威から人類を守るためにも重要な研究要素が含まれる。
本研究は「HIV-1Gag MAドメインがカルジオリピンと結合する」という知見をもとに、この結合の意義をHIV-1増殖評価系ならび結合解析系をもとに解析し、抗エイズ薬創製への礎を築いた。先にイノシトールリン脂質を標的とした抗エイズ薬リードを創製したが、カルジオリピンはこれに次ぐ標的脂質として有望と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Significance of Circulating Remnant Lipoprotein Cholesterol Levels Measured by Homogeneous Assay in Patients with Type 2 Diabetes (2023)
  • Author(s): Matsushima-Nagata Kazumi、Matsumura Takeshi、Kondo Yuki、Anraku Kensaku、Fukuda Kazuki、Yamanaka Mikihiro、Manabe Masahiro、Irie Tetsumi、Araki Eiichi、Sugiuchi Hiroyuki
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 13 Issue: 3 Pages: 468-468
  • DOI: 10.3390/biom13030468
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of chimeric receptor activator of nuclear factor‐kappa B with glutathione S‐transferase in the extracellular domain: Artificial switch in a membrane receptor (2021)
  • Author(s): Kawashima Kanako、Hirota‐Tsukimachi Mayuko、Toma Tsugumasa、Koga Ryoko、Iwamaru Kana、Kanemaru Yosuke、Yanae Misato、Ahagon Ami、Nakamura Yurine、Anraku Kensaku、Tateishi Hiroshi、Gohda Jin、Inoue Jun‐ichiro、Otsuka Masami、Fujita Mikako
  • Journal Title: Chemical Biology & Drug Design Volume: 99 Issue: 4 Pages: 573-584
  • DOI: 10.1111/cbdd.14002
• [Journal Article] Structural insight into host plasma membrane association and assembly of HIV-1 matrix protein (2021)
  • Author(s): Ciftci Halilibrahim、Tateishi Hiroshi et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 15819-15819
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95236-8
  • Open Access
• [Journal Article] A homogeneous assay to determine high-density lipoprotein subclass cholesterol in serum (2021)
  • Author(s): Kazumi Matsushima-Nagata, Hiroyuki Sugiuchi, Kensaku Anraku, Takako Takao, Yuki Kondo, Yoichi Ishitsuka, Mitsuru Irikura, Tetsumi Irie, Takeshi Matsumura, Eiichi Araki, Mizuki Sumida, Yuki Katayama, and Norihiko Kayahara
  • Journal Title: Analytical Biochemistry Volume: 613 Pages: 114019-114019
  • DOI: 10.1016/j.ab.2020.114019
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 創薬を指向したHIV-1 Gag MAドメインとカルジオリピンとの結合解析および結合に関与するアミノ酸の同定 (2023)
  • Author(s): 知念拓磨、立石大、島垣和功、福田亮太、 坂本亜里紗、大塚雅巳、藤田美歌子、安楽健作
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] MAドメインとカルジオリピンとの結合を基軸とした抗HIV化合物の創製 (2022)
  • Author(s): 知念拓磨、立石大、島垣和功、福田亮太、Mohamed O Radwan、坂本亜里紗、 三隅将吾、大塚雅巳、藤田美歌子、安楽健作
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジ―学会第16回年会
• [Presentation] MAドメインとカルジオリピンとの結合を基軸とした抗エイズ薬の創製 (2021)
  • Author(s): 立石大、知念拓磨、島垣和功、福田亮太、坂本亜里紗、三隅将吾、大塚雅巳、藤田美歌子、安楽健作
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
• [Presentation] HIV-1 Gag MAドメインとCL誘導体との結合解析 (2021)
  • Author(s): 知念拓磨、立石大、島垣和功、福田亮太、坂本亜里紗、三隅将吾、大塚雅巳、藤田美歌子、安楽健作
  • Organizer: 第38回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Design and synthesis of phospholipid derivatives exhiviting high-affinity binding for the HIV-1 MA domain (2019)
  • Author(s): Kensaku Anraku, Hiroshi Tateishi, Kazuaki Monde, Ryota Fukuda, Ryoko Koga, Kotaro Koiwai, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda, Shogo Misumi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • Organizer: Retroviruses (Cold Spring Harbor, USA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 人工イノシトールリン脂質誘導体を用いた新規HIV-1根絶法の開発 (2019)
  • Author(s): 立石大、門出和精、安楽健作、古賀涼子、チッフチハリルイブラヒム、小祝孝太郎、湯本史明、千田俊哉、大塚雅巳、藤田美歌子
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
• [Presentation] カルジオリピンとHIV-1 Gag MAドメインとの結合解析と創薬への展開 (2019)
  • Author(s): 坂本亜里紗、立石大、門出和精、古賀涼子、小祝孝太郎、湯本史明、田辺幹雄、千田俊哉、三隅将吾、大塚雅巳、藤田美歌子、安楽健作
  • Organizer: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] 血清高密度リポ蛋白質亜分画コレステロール直接測定法の開発 (2019)
  • Author(s): 永田 和美、杉内 博幸、安楽 健作、近藤 悠希、石塚 洋一、入倉 充、入江 徹美、住田 瑞季、片山 有基、栢原 典彦
  • Organizer: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] IP6によるHIV制御メカニズムの解明とその誘導体L-HIPPOを用いたHIV根治薬の開発 (2019)
  • Author(s): 立石大、門出和精、安楽健作、古賀涼子、チッフチハリルイブラヒム、小祝孝太郎、湯本史明、田辺幹雄、千田俊哉、大塚雅巳、藤田美歌子
  • Organizer: 第42回分子生物学会
• [Remarks] 熊本保健科学大学 教員紹介
  • URL: https://www.acoffice.jp/khsuhp/KgApp?resId=S000011
• [Remarks] 教員紹介 トップぺージ
  • URL: https://www.acoffice.jp/khsuhp/KgApp?resId=S000011
• [Remarks] 教員紹介 トップページ
  • URL: https://www.acoffice.jp/khsuhp/KgApp?kyoinId=ymddygyiggy