The Fine-Tuning System of Sphingolipid Metabolism by Transcriptional Regulation

• Project/Area Number: 19K05828
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 38030:Applied biochemistry-related
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: Tabuchi Mitsuaki 香川大学, 農学部, 教授 (00294637)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 船戸 耕一 広島大学, 統合生命科学研究科(生), 准教授 (30379854)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: スフィンゴ脂質 / TORC2 / 酵母 / 転写因子 / Sacchromyces cerevisiae / Ypk1 / 転写制御 / ストレス応答 / マスター転写因子

Outline of Research at the Start

生体膜はスフィンゴ脂質を含む多様な脂質により構成されており、個々の脂質分子種の構成比は生物種や細胞の種類により違いはあるがそれぞれの細胞において定常状態において一定に保たれている。一方で、環境変化などのストレスに対応して形質膜の脂質構成比をファインチューニング（微調整）することにより環境に適応している。本研究は、申請者が酵母において見出した機能未知の転写因子Mlm2による転写制御を介したスフィンゴ脂質代謝のファインチューニングシステムを明らかにすることを目的としており、本研究の目的が達成されたならば、酵母からヒトにまで保存された新規なスフィンゴ脂質代謝制御機構の解明につながることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

Global control of the lipids that make up biological membranes is known to be regulated by a small number of transcriptional regulators that target lipid-metabolizing enzymes and their regulator genes, called master transcriptional regulators. Master transcriptional regulators have been identified for glycerophospholipids and sterols in yeast and mammals, but not for sphingolipid metabolism. We have shown that the C2H2-type Zn finger transcription factor Com2 is a master transcriptional regulator of sphingolipid metabolism in yeast, which is induced upon reduction of sphingolipid levels and regulates the expression of genes involved in sphingolipid metabolism downstream.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

我々は、転写因子Com2が長らく未解明であったスフィンゴ脂質代謝におけるマスター転写制御因子であることを明らかにした。Com2はスフィンゴ脂質低下に依存的に発現誘導され、この誘導は既知のスフィンゴ脂質感知に機能するTORC2-Ypk1シグナル経路の機能欠損株においても正常であることから、本経路とは独立した経路で細胞内スフィンゴ脂質量を感知していることを明らかにしている。
酵母は、オートファジーなどの真核生物共通の生物学的プロセスの発見に貢献し、様々なヒト疾患の発症メカニズムの理解につながっている。本研究によりヒトにおけるスフィンゴ脂質代謝制御異常に関連した疾患の理解にもつながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of sphingolipid biosynthesis in the endoplasmic reticulum via signals from the plasma membrane in budding yeast (2022)
  • Author(s): Ishino Yuko、Komatsu Nao、Sakata Ken‐taro、Yoshikawa Daichi、Tani Motohiro、Maeda Tatsuya、Morishige Kanta、Yoshizawa Koushiro、Tanaka Naotaka、Tabuchi Mitsuaki
  • Journal Title: The FEBS Journal Volume: 289 Issue: 2 Pages: 457-472
  • DOI: 10.1111/febs.16189
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Coordinated regulation of TORC2 signaling by MCC/eisosome-associated proteins, Pil1 and tetraspan membrane proteins during the stress response (2022)
  • Author(s): Ken-taro Sakata,Keisuke Hashii,Koushiro Yoshizawa,Yuhei O. Tahara,Kaori Yae,Ryohei Tsuda,Naotaka Tanaka,Tatsuya Maeda,Makoto Miyata,Mitsuaki Tabuchi
  • Journal Title: Molecular Microbiology Volume: - Issue: 5 Pages: 1227-1244
  • DOI: 10.1111/mmi.14903
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional regulation of sphingolipid metabolism in budding yeast (2021)
  • Author(s): Komatsu Nao、Ishino Yuko、Shirai Rina、Sakata Ken-taro、Tani Motohiro、Maeda Tatsuya、Tanaka Naotaka、Tabuchi Mitsuaki
  • Journal Title: bioRxiv Volume: -
  • DOI: 10.1101/2021.11.05.467429
• [Journal Article] Characterization of the mechanism of thioredoxin-dependent activation of γ-glutamylcyclotransferase, RipAY, from Ralstonia solanacearum (2020)
  • Author(s): Fujiwara Shoko、Ikejiri Atsuki、Tanaka Naotaka、Tabuchi Mitsuaki
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 523 Issue: 3 Pages: 759-765
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.092
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 出芽酵母における転写制御を介したスフィンゴ脂質代謝制御機構の解明 (2021)
  • Author(s): 白井里樹, 小松楠於, 石野裕子, 間嶋淳, 田中直孝, 田淵光昭.
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラ 第54回研究報告会
• [Presentation] 転写制御を介したスフィンゴ脂質代謝制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 小松楠於, 白井里樹, 石野裕子, 谷元洋, 前田達哉, 田中直孝, 田淵光昭.
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラ 第54回研究報告会
• [Presentation] S. cerevisiae における転写制御を介したスフィンゴ脂質代謝制御機構の解明 (2021)
  • Author(s): 白井里樹、小松楠於、間嶋淳、田中直孝、田淵光昭.
  • Organizer: 第38回 YEAST WORKSHOP
• [Presentation] 酵母スフィンゴ脂質代謝におけるマスター転写因Com2 の発現制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 間嶋淳、上野俊哉、小松楠於、白井里樹、田中直孝、田淵光昭
  • Organizer: 第38回 YEAST WORKSHOP
• [Presentation] 転写因子Mlm2によるYPK1転写制御を介したスフィンゴ脂質代謝制御機構の解明 (2020)
  • Author(s): 小松楠於, 白井里樹, 吉澤昂志郎, 石野裕子, 谷 元洋, 上野俊哉, 前田達哉, 田中直孝, 田淵光昭.
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラ 第53回研究報告会
• [Presentation] Dysfunction of Lip1 causes hyperphosphorylation and translocation of ceramide synthase Lag1 dependent on TOR complex2- and Pkh1/2-Ypk1 signaling pathways in budding yeast (2020)
  • Author(s): Ishino, Y., Yoshikawa, D., Komatsu, N., Sakata, K., Tani, M., Maeda, T., Morishige, K., Yoshizawa, K., Tanaka, N. and Tabuchi, M.
  • Organizer: CELL BIO Virtual 2020, An Online ASCB/EMBO Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 出芽酵母スフィンゴ脂質代謝制御に関わる機能未知転写因子Mlm2の機能解析 (2019)
  • Author(s): 小松楠於, 石野裕子, 谷 元洋, 上野俊哉, 前田達哉, 田中直孝, 田淵光昭.
  • Organizer: 酵母遺伝学フォーラ 第52回研究報告会
• [Presentation] 出芽酵母における機能未知転写因子Mlm2を介した新規スフィンゴ脂質ファイチューニングシステムの解明 (2019)
  • Author(s): 小松楠於, 石野裕子, 谷 元洋, 上野俊哉, 前田達哉, 田中直孝, 田淵光昭.
  • Organizer: 第37回 YEAST WORKSHOP
• [Presentation] スフィンゴ脂質量低下を感知する転写因子Mlm2の発現制御機構の解析 (2019)
  • Author(s): 上野俊哉, 石野裕子, 小松楠於, 田中直孝, 田淵光昭.
  • Organizer: 第37回 YEAST WORKSHOP
• [Presentation] スフィンゴ脂質量低下を完治する転写因子Mlm2の発現制御機構の解析 (2019)
  • Author(s): 上野俊哉, 石野裕子, 小松楠於, 田中直孝, 田淵光昭.
  • Organizer: 日本農芸化学会 2019年度西日本・中四国支部合同沖縄大会
• [Remarks] Tabuchi Lab web site
  • URL: https://www.ag.kagawa-u.ac.jp/mtabuchi/index.html
• [Remarks] 酵母遺伝学フォーラム第５２回研究報告会にて、学生発表賞受賞
  • URL: https://www.ag.kagawa-u.ac.jp/?p=24005