A metalloprotease regulates the activity of the nuclear receptor REV-ERBs

• Project/Area Number: 19K05958
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 38060:Applied molecular and cellular biology-related
• Research Institution: Kobe Gakuin University
• Principal Investigator: Hiraoka Yoshinori 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (60397552)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西 英一郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 概日時計 / 転写制御 / 核内受容体 / 概日リズム / 時計タンパク質

Outline of Research at the Start

概日リズムは、時計遺伝子の転写・翻訳を介したフィードバックループ（コアループおよびサブループ）によって制御されている。これまでの我々の研究で多機能メタロプロテアーゼが、コアループを構成する時計タンパク質と複合体を形成し、その機能調節を介して概日リズムを制御する新規時計調節因子であることを明らかにしている。今回、この多機能メタロプロテアーゼがサブループを構成する時計タンパク質とも複合体を形成することを見出したことから、本研究は多機能メタロプロテアーゼによるサブループ制御機構の解明を目的とする。

Outline of Final Research Achievements

Nardilysin (N-arginine dibasic convertase; NRDC) is a zinc peptidase of the M16 family. We have reported that NRDC has multiple functions, which depend on its cellular localization. In the extracellular space, NRDC enhances ectodomain shedding of a variety of membrane proteins. On the other hand, NRDC in the nucleus works as a transcriptional coregulator. These findings suggest the important roles of NRDC in various homeostasis in vivo. We have recently found that NRDC regulates the mammalian circadian clock via modulating core clock proteins function. The mammalian circadian clockwork is composed of a core feedback loop and additional interlocking loops. Thus, we investigated the role of NRDC on the additional loop, consisting of ROR activators and REV-ERB repressors in this study.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回、NRDCが概日時計のコアループだけではなく、サブループも制御するユニークな時計調節因子である可能性を見出した。

Research Products

• [Journal Article] Nardilysin in adipocytes regulates UCP1 expression and body temperature homeostasis (2022)
  • Author(s): Saijo S, Ohno M, Iwasaki H, Matsuda S, Nishi K, Hiraoka Y, Ide N, Kimura T, Nishi E.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3449-3449
  • DOI: 10.1038/s41598-022-07379-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ナルディライジンによる核内受容体ROR/REV-ERB活性調節機構の解明 (2021)
  • Author(s): 平岡義範、古市真唯、村瀬満政、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ナルディライジンによる核内受容体ROR/REV-ERB活性調節機構 (2021)
  • Author(s): 平岡義範、古市真唯、鎌田真由子、斉藤沙樹、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] ナルディライジンによるPER2を介した概日リズム制御機構の解明 (2020)
  • Author(s): 平岡義範、吉種光、大野美紀子、森田雄介、布川莉奈、西清人、久米典昭、木村剛、深田吉孝、西英一郎
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Nardilysin is a critical component of the mammalian circadian negative feedback loop (2019)
  • Author(s): Hiraoka Y, Yoshitane H, Ohno M, Morita Y, Nunokawa R, Nishi K, Kume N, Kimura T, Fukada Y and Nishi E
  • Organizer: XVI EUROPEAN BIOLOGICAL RHYTHMS SOCIETY CONGRESS
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ナルディライジンによるROR/REV-ERB活性調節機構の解明 (2019)
  • Author(s): 平岡義範、高田千春、原有希、久米典昭、吉種光、 深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 第26回日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] ナルディライジンによる核内受容体ROR/REV-ERBの機能調節機構 (2019)
  • Author(s): 平岡義範、高田千春、原有希、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会