Elucidation of pathoetiology of porphyria by using a mouse model

• Project/Area Number: 19K06455
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: Mori Masayuki 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (60273190)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ポルフィリン症 / モデルマウス / 遺伝子 / 組織障害 / 肝臓 / 皮膚 / 小胞体ストレス / タンパク質凝集 / 白内障

Outline of Research at the Start

Cpox遺伝子変異に起因するポルフィリン症を自然発症するミュータントマウスを用いて、各臓器のトランスクリプトーム解析、プロテオーム解析、エピゲノム修飾解析を網羅的に行い、「ポルフィリン症の多彩な病態の発現はポルフィリン中間体によるグアニン四重鎖構造への干渉を介した遺伝子発現制御の乱れに起因する」という仮説を検証し、ポルフィリン症の病態発症機序・経路を標的とした治療法開発へと繋げる。

Outline of Final Research Achievements

Pathological and molecular genetic analysis of mice with a hypomorphic mutation in the coproporphyrinogen oxidase gene revealed that this mouse develops a pathological condition in the liver similar to that of human hereditary porphyria patients. It was also clarified that aggregation of proteins and the enhanced endoplasmic reticulum stress response caused by excessively accumulated coproporphyrin in cells underlie the pathological condition and cataracts of the mice.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

指定難病の一つであり、多彩な病態を発現するが、その発症機序が不明、かつ有効な治療・薬剤が無い遺伝性ポルフィリン症の発症機序の一つが、細胞内でのタンパク質凝集と小胞体ストレスの亢進であることを示した。これらの経路を標的とした遺伝性ポルフィリン症の医療の開発に新たな方向性を示すことができた。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of increased endoplasmic reticulum stress in the development of cataracts in BALB.NCT-Cpox mice (2022)
  • Author(s): Liu Chang、Miyahara Hiroki、Dai Jian、Cui Xiaoran、Li Ying、Kang Xiaojing、Higuchi Keiichi、Mori Masayuki
  • Journal Title: Experimental Eye Research Volume: 215 Pages: 108905-108905
  • DOI: 10.1016/j.exer.2021.108905
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polygenic control of the wavy coat of the NCT mouse: involvement of an intracisternal A particle insertional mutation of the protease, serine 53 (Prss53) gene, and a modifier gene (2022)
  • Author(s): Mori Masayuki、Liu Chang、Yoshizawa Takahiro、Miyahara Hiroki、Dai Jian、Igarashi Yuichi、Cui Xiaoran、Li Ying、Kang Xiaojing、Higuchi Keiichi
  • Journal Title: Mammalian Genome Volume: - Issue: 3 Pages: 451-464
  • DOI: 10.1007/s00335-021-09926-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ポルフィリン症の病態発現分子機序の新仮説：オンリーワンのモデルマウスの解析から見えるもの (2022)
  • Author(s): 森政之
  • Journal Title: 信州医学雑誌 Volume: 70 Pages: 137-144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 遺伝性コプロポルフィリン症マウスにおける病態発症機序の解明 (2021)
  • Author(s): 森政之
  • Journal Title: 細胞 Volume: 53 Pages: 34-37
  • NAID: 40022633108
  • Peer Reviewed
• [Presentation] NCTマウスのwavy coatの第一の原因はPrss53遺伝子のIAP挿入突然変異である (2021)
  • Author(s): 森 政之, 劉 暢, 吉沢 隆浩, 宮原 大貴, 代 健, 五十嵐 佑一, 崔 小冉, 李 瑩, 亢 暁静, 樋口 京一
  • Organizer: 日本実験動物学会 第68回総会
• [Presentation] コプロポルフィリノーゲン酸化酵素遺伝子変異マウスは心筋変性を呈する (2021)
  • Author(s): 亢 暁静, 森 政之, 代 健, 宮原 大貴, 劉 暢, 五十嵐 佑一, 崔 小冉, 李 瑩, 樋口 京一
  • Organizer: 第50回日本心脈管作動物質学会