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Modeling complex diseases using mouse subspecies strains

Research Project

Project/Area Number 19K06477
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

Amano Takanori  国立研究開発法人理化学研究所, バイオリソース研究センター, チームリーダー (20419849)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords疾患モデル / マウス / ゲノム / 遺伝子発現 / ヒルシュスプルング病
Outline of Research at the Start

近年の塩基配列決定技術の発展により、患者ゲノムから多数のバリアントが見出されている。しかし、そのほとんどがゲノムの98%を占める非コード領域に存在し、実際にどのように疾患に関与しているのか不明である。本研究では、非コード領域のバリアントと疾患発症の関連性を明らかにするために、マウス亜種を利用した遺伝学的アプローチをとる。マウス亜種の交配F1個体では、同じ細胞内の均質なトランス因子環境下で各亜種由来のシスバリアントの機能を正確かつ網羅的にモニターすることができる。疾患発症に伴って、シスバリアントに影響を受ける遺伝子群を同定し、ゲノムの非コード領域の役割を解明する。

Outline of Final Research Achievements

To clarify the influence of cis-variants on pathogenic phenotypes, we analysed mouse models of Hirschsprung's disease. Japanese Fancy Mouse 1 (JF1) is an inbred strain belonging to Japanese wild mouse subspecies, Mus musculus molossinus, and exhibits various disease symptoms including megacolon. The disease symptoms are thought to be caused by an insertional variant of a transposable element at the Ednrb locus. By using the CRISPR/Cas9 genome editing technology, the transposable element was deleted from the JF1 genome. Removal of the transposon insertion relieved piebald coat color and enteric nervous development in the colon. Comparative transcriptome analyses between C57BL/6 and JF1 mouse subspecies revealed potential risk variants associated with Hirschsprung's disease besides the transposon insertion at the Ednrb locus.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

多因子疾患の発症メカニズムとして、ゲノムのシス制御配列のバリアントに基づく遺伝子発現量の変動が重要であることが提唱されている。しかし、複合的なシスバリアントの効果がどのように疾患表現型の違いを生み出しているのか、実験的に実証した研究はほとんどない。本研究では、ゲノム多様性を十分に有したマウス亜種系統を利用して、シスバリアントの効果を反映するアレル特異的遺伝子発現の検出を行った。多因子疾患のモデリングを通じて、ゲノムの非コード領域の役割を解明するためのin vivoの実験モデルを構築できた。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Gene regulatory landscape of the sonic hedgehog locus in embryonic development2020

    • Author(s)
      Amano Takanori
    • Journal Title

      Development, Growth & Differentiation

      Volume: 62 Issue: 5 Pages: 334-342

    • DOI

      10.1111/dgd.12668

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウスEdnrb遺伝子座の トランスポゾン挿入変異による 白斑発症メカニズム2021

    • Author(s)
      天野孝紀、綾部信哉、吉田圭介
    • Organizer
      第61回日本先天異常学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 先端の分析法 第2版2022

    • Author(s)
      澤田嗣郎、小澤岳昌、北森武彦、中村洋、藤浪眞紀、宮村一夫、石丸洋一郎、浦野泰照、加地範匡、坂真智子、鈴木茂、瀬藤光利、宗林由樹、馬場嘉信、船津公人、本田暁紀、末永智一、宮野博、本山晃、天野孝紀
    • Total Pages
      1072
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860437374
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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