TORキナーゼ複合体２（TORC2）活性化分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number	19K06542
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
Research Institution	Nara Institute of Science and Technology
Principal Investigator	建部恒奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (00596819)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	TORC2
Outline of Research at the Start	細胞は、ホルモンや成長因子、栄養源、ストレスなどの多様な細胞外刺激を感知して細胞内機能を調節するためのシグナル伝達経路を多数有していおり、これらシグナル伝達経路の制御不全はガンや糖尿病などヒト重篤疾患の原因ともなる。本研究は、機能不全がヒト重篤疾患を引き起こす事が知られているPI3K-Aktシグナル伝達経路について、その鍵因子の一つTORキナーゼ複合体2の制御機構の解明を目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	PI3K - Akt シグナル経路の異常活性化は、ヒトの様々なガンの主要因の一つとして知られている。PI3K-Akt経路を構成する鍵因子の一つがTORキナーゼ複合体2（TORC2）である。インスリンや他の成長因子により刺激された細胞では、活性化したTORC2がAktをリン酸化する。しかしながらその分子機構の詳細や制御については未解明なところが多い。TORC2活性に重要と考えられているTORC2の膜脂質局在能については、出芽酵母等での解析結果から、TORC2制御サブユニットSin1が有するPHドメインの膜脂質結合能に依ると一般に考えられている。また、ヒトの代表的なTORC2基質であるAktが自身のPHドメイン依存的に膜脂質に結合する事も、TORC2によるリン酸化に重要な役割を果たしていると考えられている。酵母、真菌類のAktホモログはヒトAktと異なりPHドメインを欠いているが、出芽酵母での解析から膜脂質に結合するアダプタータンパク質を介して出芽酵母Aktが膜脂質に集積する事が報告されており、TORC2基質の膜脂質への集積はTORC2による基質リン酸化に普遍的に重要な要素だと認識されている。このような背景を基に、分裂酵母Schizosaccharomyces pombeをモデル生物として、改めてTORC2制御サブユニットSin1のPHドメインを含むカルボキシ末端領域の詳細な機能解析を行ったところ、Sin1 PHドメインがTORC2機能に果たす役割は限定的であり、TORC2の脂質膜局在にも必須では無い事を示す結果を得た。また、分裂酵母Aktホモログが生体内で脂質膜へ集積する事は無かった。これら結果は、出芽酵母や哺乳類培養細胞など限られた材料での解析から提唱されている現行のTORC2によるAktリン酸化制御モデルに一石を投じる結果であると考えられる。