NMDを介した小胞体ホメオスタシス制御因子の細胞内局在メカニズムの解明

• Project/Area Number: 19K06547
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 榊 建二郎 東京女子医科大学, 看護学部, 准教授 (70509968)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 小胞体ストレス / 小胞体ストレス応答 / 細胞内品質管理

Outline of Research at the Start

小胞体ストレス応答（UPR）は、細胞内における分泌タンパク質の製造工場である小胞体の恒常性維持（小胞体ホメオスタシス）に重要と言われており、その破綻は糖尿病など数多くの疾患と深く関連することが知られている。近年、不良RNAを分解するナンセンス依存RNA分解（NMD）がUPRの活性調節に重要であることが明らかとなってきた。本研究では、NMDによるUPR活性調節において中心的な役割を果たすと目される遺伝子に着目し、その細胞内局在化のメカニズムとUPR活性化との関係を明らかにすることで、「NMDを介した小胞体ホメオスタシス」の分子メカニズムの解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

遺伝子発現の調節は、多彩な生命活動を支える基盤であり、生体を取り巻く環境に応じて適切に制御される必要がある。また近年、遺伝子発現の各段階で「細胞内品質管理機構」と呼ばれる監査システムが働き、異常な遺伝子産物を分解して排除することによって、より精度の高い遺伝子発現を実現していることが明らかとなった。更にこれが様々な疾患と関連することから注目され、世界的に活発な研究が進められている。
代表者は近年、mRNA品質管理機構であるナンセンス依存mRNA分解（NMD）が、小胞体におけるタンパク質生合成を監査する「小胞体品質管理機構」と連携し、小胞体の恒常性維持（小胞体ホメオスタシス）に働くことを世界に先駆けて報告した。更にこの連携においては、NMD制御因子SMG6が重要な役割を持つことを示す新たな知見を得ており、解析を進めている。小胞体品質管理機構は糖尿病や神経変性疾患など数々の疾患とも密接な関連が示されている。そのため、その分子機構の解明が発症機構の解明や新規治療薬の開発へと繋がるものと期待されており、本研究の成果はこれに寄与するものである。
特に近年、SMG6の細胞内局在と小胞体機能の恒常性維持に連関性があることを示唆する知見を得ており、本研究ではその詳細を明らかにすることを主眼において解析を現在行っている。
初年度の本年度は解析材料として、線虫C.elegansにおけるSMG6安定発現株（Is株）の作製に着手し、現在、候補株を得ており、確認作業を行っている。また系統的RNAi解析の実施を計画しており、dsRNAを発現する大腸菌株の作成を進めており、Is株が完成次第、解析を開始する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はキャンパス移転があるなど研究に集中しづらい状況ではあったが、最低限の進行は確保できた。次年度に向けて鋭意、研究を進行させたい。

Strategy for Future Research Activity

線虫におけるSMG6の安定発現株が得られ次第、系統的RNAi解析を開始する。また、逆遺伝学的手法だけでなく、順遺伝学的手法を用いて、SMG6の細胞内局在に影響する遺伝子の同定に努める。