| Project/Area Number |
19K06554
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
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| Research Institution | Tokyo University of Science, Yamaguchi |
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Principal Investigator |
渋谷 典広 山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 准教授 (40466214)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 硫化水素 / 膠芽腫 / フェロトーシス / RSL3 / 3MST / 神経膠芽腫 / 結合型硫黄 / 多硫化水素 / CAT / ミトコンドリア / 過硫化 / システイン / CBS / CSE / 過流化 / ポリサルファイド / 3-メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素 |
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| Outline of Research at the Start |
硫化水素やポリサルファイド、過硫化システインなどの低分子型硫黄化合物は、反応性に富んだ硫黄原子を有しており、タンパク質を過硫化することで生理作用を発揮すると考えられる。本研究では、その作用メカニズムを解明することで、生理作用のみならず病態生理の観点からも低分子型硫黄化合物の役割を探る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
硫化水素(H2S)は、がん増殖因子として機能することが報告されており、悪性腫瘍の病態を解明するうえで新視点が得られると期待される。しかし、脳腫瘍におけるH2Sの働きは不明な点が多い。そこで予後不良の膠芽腫に着目し、その細胞株U-251MGを用いてH2Sの機能解明を試みた。H2Sの産生酵素としては、L-システインを基質とするCBS/ CSEに加えて、3-メルカプトピルビン酸 (3MP) を基質とする3-メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素 (3MST) がある。3MSTによるH2S産生を調べるため、3MPを細胞抽出液に添加したところ、濃度依存的にH2Sが産生された。このH2S産生は、3MSTの選択的阻害剤I3MT-3で抑制された。3MPは、L-システインとα-ケトグルタル酸からCATによって供給されることから、CATの基質を添加したところ、H2Sが産生され、CATの競合的阻害剤L-アスパラギン酸の存在下で抑制された。CBS/CSEの基質であるL-システインのみを添加した場合よりも有意に高いH2S産生活性を示すことから、CAT-3MSTがU-251MGの主要なH2S産生酵素であると示唆された。この知見に基づき、3MST欠損型細胞を作成したところ、野生型よりもフェロトーシスの誘導因子RSL3に対する抵抗性を獲得しており、H2Sがフェロトーシス抵抗性において負に制御する可能性が示唆された。RSL3はGPX4の阻害剤であることから、その発現量を調べたが変化は認められなかった。GPX4以外にもフェロトーシス抵抗性因子として、FSP1、DHODH、GCH1の発現量変化を調べたが、いずれも変化は認められなかった。定常状態においてはフェロトーシス抵抗性因子の発現量に変化はないことから、フェロトーシス抵抗性の獲得に関する機能解明を目指してRSL3存在下における発現レベルを確認する必要がある。
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Report
(5 results)
Research Products
(7 results)
