The regulation mechanisms of peroxisomal protein import and homeostasis.

• Project/Area Number: 19K06567
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Tamura Shigehiko 九州大学, 基幹教育院, 教授 (90236753)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤木 幸夫 株式会社レオロジー機能食品研究所, 未登録, 九州大学名誉教授、顧問研究員、九州大学-レオロジー機能食品研究所 共同研究代表 (70261237)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: ペルオキシソーム / リン酸化 / 酸化ストレス応答 / 細胞周期 / PEX遺伝子 / 膜透過輸送 / リン酸化修飾

Outline of Research at the Start

本課題研究は細胞内小器官ペルオキシソームをモデルオルガネラとし、膜を介したタンパク質輸送とその機能制御システムを分子レベルで明らかにすることでペルオキシソーム恒常性維持の分子メカニズム解明へ発展させる。とくに、ペルオキシソーム形成において中心的な役割を果たす膜透過輸送装置の複合体構造とその複合体が担うタンパク質輸送機序の解明、さらには細胞内外からのシグナルに応答したペルオキシソーム機能制御システムを明らかにするという切り口から、ペルオキシソーム恒常性維持の分子メカニズム解明に向けた研究を展開する。

Outline of Final Research Achievements

One central component of peroxisomal matrix protein import machinery is Pex14p, a peroxisomal membrane protein involved in the docking of Pex5p, the receptor for peroxisome targeting signal type 1. Studies in several yeast species have shown that Pex14p is phosphorylated in vivo, whereas no function has been assigned to Pex14p phosphorylation in yeast and mammalian cells. We investigated peroxisomal protein import and its dynamics in mitotic mammalian cells. In mitotically arrested cells, Pex14p is phosphorylated at Ser232, resulting in a lower import efficiency of catalase. Conformational change induced by the mitotic phosphorylation of Pex14p suppresses topological change of its N-terminal part, thereby giving rise to the retardation of Pex5p export in mitotic cells. Mitotic phosphorylation of Pex14p and consequent suppression of catalase import are a mechanism of protecting DNA upon nuclear envelope breakdown at mitosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の成果により、細胞内の環境変化に応答したペルオキシソーム機能の制御メカニズム解明に向けた手がかりを得ることができ、さらには細胞のストレス毒性に対するペルオキシソームの抗ストレス機能の解明に繋がるだけでなく、活性酸素種が関与する病気や老化の進行等に対する今後の治療法開発や創薬研究への展開が大きく期待される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] コロンビア大学(米国)
• [Int'l Joint Research] コロンビア大学メディカルセンター(米国)
• [Journal Article] Mitotic phosphorylation of Pex14p regulates peroxisomal import machinery. (2020)
  • Author(s): Yamashita, K., Tamura, S., Honsho, M., Yada, H., Yagita, Y., Kosako, H., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: J. Cell Biol. Volume: 219 Issue: 10
  • DOI: 10.1083/jcb.202001003
  • NAID: 120007132262
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent insights into peroxisome biogenesis and associated diseases (2020)
  • Author(s): *Fujiki, Y., Abe, Y., Imoto, Y., Tanaka, A.J., Okumoto, K., Honsho, M., Tamura, S., Miyata, N., Yamashita, T., Chung, W.K., and Kuroiwa, T.
  • Journal Title: J. Cell Sci. Volume: 133 Issue: 9 Pages: 236943-236943
  • DOI: 10.1242/jcs.236943
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Peroxisome deficiency impairs BDNF signaling and memory. (2020)
  • Author(s): Abe, Y., Nishimura, Y., Nakamura, K., Tamura, S., Honsho, M., Udo, H., Yamashita, T., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: Front. Cell Dev. Biol. Volume: 8 Pages: 567017-567017
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.567017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peroxisome Biogenesis Disorders. (2020)
  • Author(s): Honsho, M., Okumoto, K., Tamura, S., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. Volume: 1299 Pages: 45-54
  • DOI: 10.1007/978-3-030-60204-8_4
  • NAID: 10009411760
  • ISBN: 9783030602031, 9783030602048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peroxisome: Metabolic Functions and Biogenesis. (2020)
  • Author(s): Okumoto, K., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. Volume: 1299 Pages: 3-17
  • DOI: 10.1007/978-3-030-60204-8_1
  • ISBN: 9783030602031, 9783030602048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Mouse Model System to Study Peroxisomal Roles in Neurodegeneration of Peroxisome Biogenesis Disorders. (2020)
  • Author(s): Abe, Y., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. Volume: 1299 Pages: 119-143
  • DOI: 10.1007/978-3-030-60204-8_10
  • ISBN: 9783030602031, 9783030602048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A newly identified mutation in the PEX26 gene is associated with a milder form of Zellweger spectrum disorder. (2019)
  • Author(s): Tanaka, A. J., Okumoto, K., Tamura, S., Abe, Y., Hirsch, Y., Deng, L., Ekstein, J., Chung, W. K., and Fujiki Y.
  • Journal Title: Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1101/mcs.a003483
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Phosphorylation of Pex14p regulates peroxisomal protein import. (2020)
  • Author(s): Yasumitsu, T., Yamashita, K., Tamura, S., Honsho, M., Okumoto, K., Yada, H., Yagita, Y., Kosako, H., and Fujiki, Y.
  • Organizer: Open European Peroxisome Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ペルオキシソーム形成因子Pex14リン酸化による酸化ストレス応答および細胞周期特異的機能制御の分子機構. (2020)
  • Author(s): 藤木幸夫、奥本寛治、山下昂一郎、田村茂彦、小迫英尊、Emily H. Cheng.
  • Organizer: 第72回日本細胞生物学会大会
• [Presentation] ペルオキシソーム輸送制御におけるPex14pの細胞分裂期特異的なリン酸化とペルオキシン間相互作用の解析 (2020)
  • Author(s): 安光赳彦、山下昂一郎、田村茂彦、本庄雅則、小迫英尊、藤木幸夫
  • Organizer: 令和２年度日本生化学会 九州支部例会(福岡)
• [Presentation] ペルオキシソーム形成因子Pex14pの細胞分裂期特異的なリン酸化による機能制御機構 (2019)
  • Author(s): 山下昂一郎、田村茂彦、藤木幸夫
  • Organizer: 第71回日本細胞生物学会
• [Presentation] ペルオキシソーム欠損症病因遺伝子PEX26の新規変異同定とその極軽度障害の分子メカニズム (2019)
  • Author(s): 田村茂彦、奥本寛治、Akemi J. Tanaka、阿部雄一、Yoel Hirsch、Liyong Deng、Joseph Ekstein、Wendy K. Chung、藤木幸夫
  • Organizer: 第92回日本生化学会
• [Presentation] ペルオキシソーム欠損症病因遺伝子PEX26の新規変異同定とその極軽度障害をもたらす分子メカニズム (2019)
  • Author(s): 田村茂彦、奥本寛治、Akemi J. Tanaka、阿部雄一、Yoel Hirsch、Liyong Deng、Joseph Ekstein、Wendy K. Chung、藤木幸夫
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会
• [Presentation] 細胞分裂期特異的なペルオキシソーム形成因子Pex14pのリン酸化による機能制御解析 (2019)
  • Author(s): 山下昂一郎、田村茂彦、八木田悠一、小迫英尊、藤木幸夫
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会
• [Presentation] ペルオキシソーム局在性テイルアンカー型タンパク質ACBD5の翻訳アレストを介した局在化効率獲得 (2019)
  • Author(s): 小山桂恵奈、奥本寛治、田村茂彦、藤木幸夫
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会