Metabolic and epigenetic regulation of pluripotency via FLCN-RAG-TFE axis
| Project/Area Number |
19K06693
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 44020:Developmental biology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
須田 年生 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 卓越教授 (60118453)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 多能性幹細胞 / 胚性幹細胞 / ES細胞 / 多能性 / リソソーム / 転写因子 / 初期発生 / 幹細胞 / ライソソーム / アミノ酸代謝 / ナイーブ型 / 代謝 / 着床 / 発生 / シグナル伝達 / エピジェネティクス |
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| Outline of Research at the Start |
胚の着床前後では栄養代謝の相違が予想されるが、多能性への影響とメカニズムは不明である。着床前胚から作製される胚性幹細胞（ES細胞）と、着床後胚から作製されるエピブラスト幹細胞は、それぞれナイーブ型、プライム型と呼ばれる異なる形質を持つ多能性幹細胞である。本研究では、アミノ酸センシング機構として働くFLCN-RagGTPase-TFE3/B経路による栄養代謝の役割に注目し、ナイーブ型とプライム型の多能性の決定・維持への関与を明らかにする。またこの代謝経路と、転写因子ネットワークおよびエピジェネティクスとのクロストークの解析を行い、多能性幹細胞を規定する種を超えた普遍的な分子機構の理解を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Deletion of Flcn in ES cells resulted in permanent nuclear localization of Tfe3 and LIF-independent self-renewal, whereas further deletion of Tfe3 resulted in loss of this phenotype. Forced activation of Tfe3 also resulted in the LIF-independent self-renewal phenotype, and this phenotype was dependent on the naive pluripotency factors Esrrb and Nanog. Since ES cells deficient in both Tfe3 and Tfeb could not be established and maintained, Tfe3/Tfeb may contribute to ES cell maintenance in a coordinated manner. Mouse blastocysts with constitutively activated TFE3 could be maintained for a certain period of time in vitro, suggesting that TFE3 may contribute to the maintenance of preimplantation embryos.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
マウスES細胞および初期胚を用いた研究を通して、リソソーム生合成のマスター転写因子であるTFE3を活性化させることにより、着床前胚の多能性状態を維持することが可能であることが分かった。この研究成果は、リソソームを介したエネルギー代謝活性の変化が多能性の遷移に関与する可能性を明らかにした点において、学術的に重要な知見である。
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Report
(4 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] A FLCN-TFE3 Feedback Loop Prevents Excessive Glycogenesis and Phagocyte Activation by Regulating Lysosome Activity2020
Author(s)
Mitsuhiro Endoh, Masaya Baba, Tamie Endoh, Akiyoshi Hirayama, Ayako Nakamura-Ishizu, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Kunio Nagashima, Tomoyoshi Soga, Martin Lang , Laura S Schmidt , W Marston Linehan, Toshio Suda
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 30
Issue: 6
Pages: 1823-1834
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] High Mitochondrial Mass Is Associated With Reconstitution Capacity and Quiescence of Hematopoietic Stem Cells2019
Author(s)
Yuji Takihara, Ayako Nakamura-Ishizu, Darren Qiancheng Tan, Masahiro Fukuda, Takayoshi Matsumura, Mitsuhiro Endoh, Yuichiro Arima, Desmond Wai Loon Chin, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Hidenobu Mizuno, Toshio Suda
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 3
Issue: 15
Pages: 2323-2327
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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