| Project/Area Number |
19K06982
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 全合成 / 脱芳香族化 / スピロ環化 / 薬剤耐性 / アルカロイド / ジスピロ環 / 熱力学的安定性 / 異性化 / 脱芳香化 / スピロ環 / ジアステレオ選択的 / 薬剤耐性克服効果 / ドミノ反応 / 連続スピロ |
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| Outline of Research at the Start |
抗癌剤に対する腫瘍の耐性化は、癌化学療法上の解決すべき喫緊の課題である。そこで、新規薬剤耐性克服作用剤の創出を念頭に、ピロロアゾシンインドールアルカロイド類の網羅的不斉全合成を計画した。これを実現する為に、鍵中間体を設定し、ここから派生的に標的天然物へと至る合成計画を立案した。鍵中間体は、連続スピロ化合物の C-7 位に不斉点を構築することで誘導できる。前駆体の合成には、申請者が独自に開発した、二つの四級炭素と連続スピロ環骨格を一挙に、且つジアステレオ選択的に構築する手法が適用可能である。最後に、シクロプロパン環またはラクトン環の構築を経て目的天然物群の網羅的な不斉全合成を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
A collective asymmetric total synthesis of pyrroloazocine indole alkaloids was planned to create new agents to overcome drug resistance. N-arylpropionamide, a precursor of the key reaction, was synthesized by Strauss's multicomponent coupling reaction. A dearomative double spirocyclization reaction successfully synthesized the dispirocyclic compound with a high yield. After several steps, iodine-derivative was used for an intramolecular 8-membered ring formation reaction to construct a natural 4-cyclic skeleton containing an azocane moiety.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
鍵中間体の合成に用いるジアステレオ選択的なドミノダブルスピロ環化反応は、二つの四級炭素と連続スピロ環骨格を一挙に、且つ立体選択的に構築可能である点が特色である。その有用性にもかかわらず、全世界的にみても前例がなく、独創的である。本反応を、網羅的不斉全合成、非天然型誘導体の合成へと応用することは、薬剤耐性克服作用剤の開発につながり、意義深い。また近年、三次元性や新規性に優れているという理由から、創薬現場で二環性スピロ骨格が注目され始めているが、三環性スピロ化合物は、次世代のスピロ骨格として位置付けることができる。新たな創薬シーズ創出の基盤となることから社会的意義が高いと考えられる。
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