Development of Catalytic Asymmetric Reactions of Unprotected Carboxylic Acids

• Project/Area Number: 19K06997
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Kotani Shunsuke 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (50551280)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 有機化学 / 触媒化学 / 不斉反応 / アルドール反応 / 創薬化学 / カルボン酸 / アミド / 有機合成 / 不斉合成 / ホスフィンオキシド / ケイ素

Outline of Research at the Start

カルボン酸は、生体構成成分や生物活性物質などに認められる薬学研究において不可欠な官能基です。しかしながら、有機合成化学におけるカルボン酸は、固有の酸性水素の存在により、これまで直截的かつ触媒的不斉官能基化に関する検討が敬遠されていました。一方で、酸化・還元反応や、保護・脱保護などの工程を限局する高効率的分子変換の需要の高まりにより、無保護カルボン酸の触媒的不斉官能基化も実現されるべき課題の1つと考えられつつあります。そのような背景の下、申請者は、安価なケイ素試薬と有機分子触媒を利用することで様々な無保護カルボン酸の直截的かつ触媒的不斉反応の開発を目指します。

Outline of Final Research Achievements

Carboxylic acids are essential functional groups found in a variety of biomaterials and bioactive substances. On the other hand, carboxylic acids have been avoided in attempts at direct and catalytic asymmetric reactions in synthetic organic chemistry.
The author has successfully developed highly stereoselective aldol and Michael reactions to realize stereoselective transformations of unprotected carboxylic acids and their derivatives by combining inexpensive silicon reagents and phosphine oxide catalysts.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

カルボン酸は、最も重要な官能基の１つであるが、カルボン酸の直截的な立体選択的化学変換法は他のカルボニル化合物と比較して著しく少ない。その一方、カルボン酸の創薬研究における有用性および重要性を考慮した場合、その直截的な分子変換が有効な方法論となることは明らかである。本研究課題では、ホスフィンオキシドと塩化ケイ素試薬によるカルボン酸の活性化を基軸として無保護カルボン酸の触媒的不斉反応の開発に成功し、有機合成化学におけるカルボン酸の直截分子変換の基盤を開拓することができた。これらの研究成果は、医薬品開発における創薬モダリティを拡張し、創薬研究における新たなツールを提供するものである。

Research Products

• [Journal Article] Isolation, Synthesis, and Structure?Activity Relationship Study on Daphnane and Tigliane Diterpenes as HIV Latency-Reversing Agents (2022)
  • Author(s): El-Desoky Ahmed H. H.、Eguchi Keisuke、Kishimoto Naoki、Asano Toshifumi、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Kotani Shunsuke、Nakamura Teruya、Tsuchiya Soken、Kawahara Teppei、Watanabe Masato、Wada Mikiyo、Nakajima Makoto、Watanabe Takashi、Misumi Shogo、Tsukamoto Sachiko
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 65 Issue: 4 Pages: 3460-3472
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01973
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular recognition of a single-chain Fv antibody specific for GA-pyridine, an advanced glycation end-product (AGE), elucidated using biophysical techniques and synthetic antigen analogues. (2021)
  • Author(s): Kobashigawa, Y., Ohara, T., Morita, K., Toyota, Y., Nakamura, T., Kotani. S., Arimori, T., Yamauchi, S., Liu, C., Kitazaki, M., Wakeyama-Miyazaki, Y., Suwa, Y., Uchida-Kamekura, M., Fukuda, N., Sato, T., Nakajima, M., Takagi, J., Yamagata, Y., and Morioka, H
  • Journal Title: J. Biochem Volume: 170 Issue: 3 Pages: 379-387
  • DOI: 10.1093/jb/mvab056
  • NAID: 40022721879
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chiral Phosphine Oxide-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Oxetanes (2021)
  • Author(s): Kotani Shunsuke、Nakajima Makoto、Tashima Yuka、Tanaka Hiroki、Aoki Shohei
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 103 Issue: 2 Pages: 1048-1048
  • DOI: 10.3987/com-20-s(k)57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chiral Phosphine Oxide-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Oxetanes (2021)
  • Author(s): Kotani Shunsuke、Tashima Yuka、Tanaka Hiroki、Aoki Shohei、Nakajima Makoto
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric cross-Aldol Reactions between Two Carbonyl Compounds Catalyzed by Chiral Phosphine Oxides (2020)
  • Author(s): Kotani Shunsuke、Nakajima Makoto
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 78 Issue: 12 Pages: 1163-1173
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.78.1163
  • NAID: 130007951819
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2020-12-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphine‐oxide‐catalyzed Enantioselective Cross‐aldol Reactions of Aldehydes with Trichlorosilane as Lewis Acid Promoter (2020)
  • Author(s): Kotani Shunsuke、Hanamure Takuya、Mori Yoshiki、Nakajima Makoto
  • Journal Title: ChemCatChem Volume: 12 Issue: 19 Pages: 4780-4783
  • DOI: 10.1002/cctc.202000914
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent advances in asymmetric phosphine oxide catalysis (2020)
  • Author(s): Kotani, S.; Nakajima, M.
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 61 Issue: 4 Pages: 151421-151421
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.151421
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions. (2020)
  • Author(s): K. Oniki, T. Kawakami, A. Nakashima, K. Miyata, T. Watanabe, H. Fujikawa, R. Nakashima, A. Nasu, Y. Eto, N. Takahashi, H. Nohara, M. Ann Suico, S. Kotani, Y. Obata, Y. Sakamoto, Y. Seguchi, J. Saruwatari, T. Imafuku, H. Watanabe, T. Maruyama, H. Kai, T. Shuto
  • Journal Title: Scientific reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 4313-4313
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61148-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lewis Base-catalyzed Enantioselective Conjugate Reductions of β,β-Disubstituted α,β-Unsaturated Ketones with Trichlorosilane: E/Z Isomerization, Regioselectivity, and Synthetic Applications (2019)
  • Author(s): Sugiura, M.; Ashikari, Y.; Takahashi, Y.; Yamaguchi, K.; Kotani, S.; Nakajima, M.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 84 Issue: 18 Pages: 11458-11473
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b01298
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereoselective Synthesis of 2-Fluoro-1,3-Diols via Lithium Binaphtholate-Catalyzed Aldol-Tishchenko Reaction (2019)
  • Author(s): Asano, T.; Kotani, S.; Nakajima, M.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 21 Issue: 11 Pages: 4192-4196
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01371
  • Peer Reviewed
• [Presentation] キラルなリチウムビナフトラートを触媒とするアクリルアミドの不斉 Michael反応の開発 (2022)
  • Author(s): 原田 夏帆・浅野 聡文・小谷 俊介・中島 誠
  • Organizer: 日本薬学会第１４２年会
• [Presentation] キラルなリチウムビナフトラートを触媒とする不斉アルドール-Tishchenko反応の反応機構解析 (2022)
  • Author(s): 浅野 聡文・小谷 俊介・杉浦 正晴・中島 誠
  • Organizer: 日本薬学会第１４２年会
• [Presentation] ホスフィンオキシド触媒によるカルボン酸とイサチンの不斉アルドール反応の開発 (2022)
  • Author(s): 桑島 瑞貴・甲斐 大貴・吉原 勇作・小谷 俊介・中島 誠
  • Organizer: 日本薬学会第１４２年会
• [Presentation] ホスフィンオキシドによるカルボン酸とイサチン誘導体の触媒的不斉アルドール反応 (2021)
  • Author(s): 甲斐大貴・小谷俊介・中島誠
  • Organizer: 第50回複素環化学討論会
• [Presentation] リチウムビナフトラート触媒によるアクリルアミドへの不斉 Michael 付加反応 (2021)
  • Author(s): 漆原悠人・松浦ゆうか・浅野聡文・小谷俊介・中島誠
  • Organizer: 第47回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] ホスフィンオキシド触媒によるカルボン酸とイサチン誘導体の不斉アルドール反応 (2021)
  • Author(s): 甲斐大貴・吉原勇作・小谷俊介・中島誠
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] ホスフィンオキシド触媒によるカルボン酸誘導体の不斉アルドール反応の開発 (2021)
  • Author(s): 吉原勇作, 小谷俊介, 中島誠
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] ホスフィンオキシドが創る高配位ケイ素複合体を利用した不斉アルドール反応の開発 (2020)
  • Author(s): 小谷俊介
  • Organizer: 第32回若手研究者のためのセミナー
  • Invited
• [Presentation] キラルなリチウムビナフトラート触媒によるアルドールTishchenko反応の開発と反応機構解析 (2020)
  • Author(s): 浅野聡文, 小谷俊介, 中島誠
  • Organizer: 第30回万有福岡シンポジウム
• [Presentation] ホスフィンオキシド触媒によるオキセタンの不斉開環反応 (2020)
  • Author(s): 田島侑佳、田中大貴、小谷俊介、中島誠
  • Organizer: 第117回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 不斉アルドール／Tishchenko反応による含フッ素三連続不斉中心構築法の開発とその反応機構解析 (2020)
  • Author(s): 浅野聡文、小谷俊介、中島誠
  • Organizer: 第117回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 小谷俊介 (2020)
  • Author(s): ホスフィンオキシドとケイ素で実現する触媒的不斉アルドール反応
  • Organizer: 富山大学薬学部薬品製造化学研究室特別講演会
  • Invited
• [Presentation] 小谷俊介 (2020)
  • Author(s): ホスフィンオキシド触媒が創る高配位ケイ素複合体を活用した不斉アルドール反応の開発
  • Organizer: 令和2年度若手研究者講話（化学系）
  • Invited
• [Presentation] キラルなリチウムビナフトラートを用いた有機リチウム試薬の不斉1,2-付加反応 (2020)
  • Author(s): 浅野聡文、小谷俊介、中島 誠
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] ホスフィンオキシドを有機分子触媒とするオキセタンの不斉開環反応 (2020)
  • Author(s): 田島侑佳、田中大貴、小谷俊介、中島 誠
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] ホスフィンオキシドを有機分子触媒、トリクロロシランを反応剤とするアルデヒド間の不斉交差アルドール反応の開発 (2020)
  • Author(s): 小谷俊介、花牟禮匠矢、森 祥輝、中島 誠
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] トリクロロシランを反応剤とするホスフィンオキシド触媒によるアルデヒド間の不斉交差アルドール反応 (2019)
  • Author(s): 小谷俊介、花牟禮匠矢、森 祥輝、中島 誠
  • Organizer: 第45回反応と合成の進歩シンポジウ
• [Presentation] α,β‐不飽和アミドを求電子剤としたエナンチオ選択的Michael反応の開発 (2019)
  • Author(s): 下田康嗣, 坂本翠, 浅野聡文, 小谷俊介, 中島誠
  • Organizer: モレキュラー・キラリティー
• [Presentation] ホスフィンオキシドを触媒とするカルボン酸の不斉アルドール反応 (2019)
  • Author(s): 吉原勇作, 小谷俊介, 中島誠
  • Organizer: 万有福岡シンポジウム
• [Presentation] リチウムビナフトラート触媒による不斉アルドール‐Tishchenko反応を利用した含フッ素連続不斉中心構築法の開発 (2019)
  • Author(s): 吉原勇作, 小谷俊介, 中島誠
  • Organizer: 次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] Phosphine Oxide-catalyzed Enantioselective Aldol Reaction of Carboxylic Acids (2019)
  • Author(s): Shunsuke Kotani
  • Organizer: 第12回 有機触媒シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Book] Catalysis with Earth-abundant Elements: CHAPTER 11. Catalysis by Silicon Species (2021)
  • Author(s): Sugiura Masaharu, Kotani Shunsuke, Nakajima Makoto
  • Total Pages: 25
  • Publisher: Royal Society od Chemistry