Research Project
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
メトトレキサート (MTX)は、関節リウマチ治療のアンカードラッグとして、現在広く用いられており、その薬効は免疫抑制及び免疫調節効果に基づくと考えられているが、その作用機序の詳細は解明されていない。本研究は、MTXの作用機序を解明するために、炎症性サイトカインであるマクロファージ遊走阻害因子とその受容体タンパク質CD74複合体形成に及ぼすMTXの阻害作用を、タンパク質間相互作用解析、結晶構造解析により分子レベルで明らかにすることを目的とする。本研究により、免疫調節系におけるMTXの作用機序の理解を深め、より効果的な関節リウマチ治療のための学術的基礎知見が得られると期待できる。
Methotrexate (MTX) is currently used as the anchor drug in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). However, the mechanisms of action of MTX in the RA therapy are not fully understood. We have previously identified macrophage migration inhibitory factor (MIF) as a novel MTX-binding protein. MIF is a widely expressed pro-inflammatory cytokine that plays crucial roles in the regulation of inflammation. MIF signal transduction is initiated by binding to CD74 and stimulates ERK1/2 MAPK cascade, resulting in the production of various inflammatory cytokines such as TNF-a. In this study, we report effects of MTX on the formation of MIF-CD74 complex. MD simulations and MM-GBSA calculations with the MTX-MIF complex and the extracellular domain of CD74 structures showed the MTX binding decreased the stability of the MIF-CD74 complex. Neutron structure of MIF reveals two hydrogen bonding networks for the MTX binding in the MIF structure.
関節リウマチ治療におけるMTXの作用機序の一つとして、MTXがMIF-CD74複合体の形成を阻害し、その結果、抗炎症作用を発揮する可能性を示すことができた。今後更に研究を発展させ、MTXの作用機序の理解が進めば、MTXの改良と治療効果の早期評価系の確立に貢献できると考えられる。また、中性子結晶構造解析により、水素原子を含む原子レベルでMIFの立体構造を明らかにすることができた。MIFは多くの炎症性疾患に関与することから、潜在的な治療標的となっている。本研究で得られたMIFの精微な構造情報に基づき、MIFを標的とする新規薬剤開発が可能となることから、国民の健康維持への貢献が期待できる。
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Kidney International Reports
Volume: 5 Issue: 9 Pages: 1595-1602
10.1016/j.ekir.2020.06.026
https://www.gipc.akita-u.ac.jp/~biomolsci/
http://www.gipc.akita-u.ac.jp/~bioanal-str-chem/index.html
