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Analysis of physiological functions of oxidized phospholipid-dependent cell death by SMS2

Research Project

Project/Area Number 19K07050
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionKitasato University

Principal Investigator

Kumagai Takeshi  北里大学, 薬学部, 講師 (30365184)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords酸化脂質 / スフィンゴミエリン合成酵素2(SMS2) / 細胞死 / フェロトーシス / 酸化ストレス / 脂質の酸化 / スフィンゴ脂質 / 脂質
Outline of Research at the Start

本研究では、SMS2の酸化リン脂質代謝活性に焦点をあて、SMS2の抗酸化酵素としての新たな機能を細胞レベルおよび個体レベルで実証することを目的とし、GPx4欠損による新規細胞死におけるSMS2の抑制機構の解析を行ない、細胞死誘導に重要な酸化リン脂質の生成場および分子種を明らかにする。また、組織特異的SMS2/GPx4二重欠損マウスを用いて、酸化リン脂質を起因とする疾病に対する感受性の変化の解析を行ない、in vivoでのSMS2の抗酸化機能を明らかにする。
本研究で得られる成果は、脂質酸化依存的新規細胞死における酸化リン脂質の分子の特異性や、生成部位の解明につながることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to elucidate the suppression mechanism of oxidized lipid-dependent cell death induced by GPx4 deficiency by SMS2 and to demonstrate whether SMS2 has antioxidant function in vivo. As a result, we clarified that localization of SMS2 at the plasma membrane is important for suppression of cell death by GPx4 deficiency. In addition, we showed that the DAG acyltransferase and DAG lipase pathways were involved. Furthermore, in order to demonstrate that SMS2 suppresses cell death by oxidative phospholipid metabolism in vivo, we used liver-specific GPx4/SMS2 double-deficient mice and examined the effects of SMS2 on the oxidative stress load on the liver. As a result, it was suggested that lethality due to liver damage induced by administration of concanavalin A was significantly enhanced in GPx4/SMS2 double-deficient mice. These results demonstrate for the first time that SMS2 has the activity to metabolize oxidized lipids in vivo.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これらの成果は、SMS2の新たな“抗酸化酵素”としての機能を初めて明らかにしたものであり、脂質代謝酵素が酸化脂質を代謝する抗酸化機能を有することを実証した点で意義は大きい。また、近年注目されている酸化脂質依存的な細胞死の機構の解明や新たな治療法の開発につながるものであり、今後SMS2が酸化脂質が関与する疾患の治療のためにターゲットとなることが期待される。

Report

(4 results)
  • 2022 Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Presentation] SMS2によるリポキシトーシス抑制機構の解析2021

    • Author(s)
      安里成美、米山昌吾、熊谷剛、今井浩孝
    • Organizer
      フォーラム2021 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] SMS2によるリポキシトーシスの抑制機構の解析2021

    • Author(s)
      熊谷剛
    • Organizer
      第2回 細胞死コロキウム
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] SMS2によるリポキシトーシスの抑制機構の解析2020

    • Author(s)
      熊谷剛、今井浩孝
    • Organizer
      フォーラム2020 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 重水素型酸化リン脂質を用いた新たな酸化脂質代謝系と意義2020

    • Author(s)
      熊谷剛、今井浩孝
    • Organizer
      第73回 日本酸化ストレス学会・第20回 日本NO学会 合同学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] SMS2過剰発現によるGPx4欠損新規細胞死の抑制には細胞膜に局在するSMS2が重要である2019

    • Author(s)
      熊谷剛、平澤星蘭、大矢梨里香、河合美侑、今井浩孝
    • Organizer
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] SMS2過剰発現細胞におけるリポキシトーシス抑制機構の解析2019

    • Author(s)
      角井伶早、熊谷剛、平澤星蘭、大矢梨里香、河合美侑、今井浩孝
    • Organizer
      第63回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Remarks] 北里大学薬学部臨床薬学研究部門ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/rinyakuken/index.html

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Remarks] 北里大学薬学部衛生化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/eisei/eisei/Home.html

    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2024-01-30  

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