神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索
| Project/Area Number |
19K07065
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | E/Iバランス / MDGA1 / MDGA2 / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 / 精神神経疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。我々は膜タンパク質MDGAの欠失が、各種精神神経疾患に通底する分子病態であるシナプス形成バランス異常を引き起こすことを明らかにしている。本研究ではMDGAの高次脳機能統御における役割を明らかにするするとともに、こうした異常を改善する薬剤を探索することにより、精神神経疾患の新たな創薬シーズを獲得することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。シナプス病とも総称されうる、その分子病態に共通する機構として、神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）の偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2が、ニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御しており、その欠失によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度はMDGA1欠失マウスの解析をさらに進め、前年度の結果から得られた考察の検証を進めた。また、新規薬剤探索のために開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系を応用し、近年明らかにされつつあるシナプス形成制御装置群の機能に対して、MDGAファミリー分子群はどのような関係にあるのかについての検証を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MDGA1のE/Iバランス維持機構における生理的重要性を改めて明らかにするとともに、シナプス形成制御因子間の新たなクロストークの存在を示唆する知見が得られたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに探索されたMDGA1・MDGA2欠失マウスにおいて認められる自閉スペクトラム症様・統合失調症様の表現形を改善する薬剤の作用機序の解析を引き続き進めていく。また、シナプス形成制御因子群相互作用定量系により新たに見出したシナプス形成制御因子間のクロストークと、その生理的意義について解析を進める。
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Report
(4 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] Formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A 2 ε in an ex vivo murine model of brain ischemia.2022
Author(s)
Rahman SMK, Hussain Z, Morito K, Takahashi N, Sikder MM, Tanaka T, Ohta KI, Ueno M, Takahashi H, Yamamoto T, Murakami M, Uyama T, Ueda N.
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Journal Title
Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipds
Volume: 1867
Issue: 12
Pages: 159222-159222
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MDGA1-deficiency attenuates prepulse inhibition with alterations of dopamine and serotonin metabolism: An ex vivo HPLC-ECD analysis.2020
Author(s)
Hossain MR, Jamal M, Tanoue Y, Ojima D, Takahashi H, Kubota T, Ansary TM, Ito A, Tanaka N, Kinoshita H, Kishimoto Y, Yamamoto T.
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Journal Title
Neurosci. Lett.
Volume: 716
Pages: 134677-134677
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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