Investigation of reduced expression and activity of an amyloid-degrading enzyme in Down syndrome
| Project/Area Number |
19K07070
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
浅井 将 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (90383223)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | アルツハイマー病 / ダウン症 / 21番染色体 / ネプリライシン / DYRK1A / 阻害剤 / ダウン症責任領域 / リン酸化 / プロテアーゼ / アミロイド分解酵素 |
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| Outline of Research at the Start |
2020年には65歳以上の認知症の有病者は600万人に達すると予想され、その半数以上はアルツハイマー病（AD）であると見積もられている。現在ADに対して臨床使用されている根本的治療薬は存在せず、一次原因物質であるアミロイドβペプチド（Aβ）の産生酵素に対する阻害剤の臨床試験は相次いで中止となっている。そこで視点を変え、早期からADを呈するダウン症 (DS) 者に着目し、DS者でトリソミーとなっている21番染色体に存在する遺伝子群とAβを分解する酵素の発現や活性の制御機構を分子レベルで解明すると共に、Aβを低下させるAD根治のための治療薬を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（Alzheimer's disease, AD）の一次原因物質であるアミロイドβペプチド（amyloid-β peptide, Aβ）は前駆体APP（amyloid precursor protein）からβおよびγセクレターゼによって産生される。産生されたAβは主にネプリライシン（neprilysin, NEP）によって分解され、健常者脳ではAβ量が産生と分解の均衡の割合が保たれている。ADに対する根本的治療薬としてセクレターゼ阻害剤の治験が次々と中止となっていくことから、新たな標的に対する治療薬の開発が望まれている。そこで、ダウン症者脳では早期からAD病理が観察されることから、ダウン症者でトリソミーになっている21番染色体に存在するキナーゼDYRK1A（dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 1A）に着目し、Aβの分解系への影響を検討した。
まず、健常者とダウン症者由来の線維芽細胞を用いてNEP活性を測定したところ、ダウン症者由来の細胞で有意に低下していた。次に、市販のDYRK1A阻害剤でダウン症者の細胞を処理すると、NEP活性が増加した。これらのことから、低下しているNEPの活性は過剰なDYRK1Aの阻害で回復することが示唆された。さらに、NEPの発現を検討していると、ダウン症者由来の細胞では有意に低下していた。このことは、DYRK1Aまたは21番染色体に存在するその他の遺伝子の影響であり、今後の検討課題である。また、DYRK1Aを阻害する化合物の創製を試みた結果、実験で汎用されている化合物よりもDYRK1Aに対して親和性が高い化合物をin silicoで見出し、合成まで行った。これらの化合物は、DYRK1Aの阻害によりADの有用な治療薬になり得ると考えられる。
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Report
(5 results)
Research Products
(38 results)
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[Journal Article] Characterization of the human IDH1 gene promoter2023
Author(s)
Takihara Y, Otani R, Ishii T, Takaoka S, Nakano Y, Inoue K, Larsen S, Ogino Y, Asai M, Tanuma SI, Uchiumi F.
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Journal Title
AIMS Mol Sci
Volume: 10
Issue: 3
Pages: 186-204
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Long term administration of loquat leaves and their major component, ursolic acid, attenuated endogenous amyloid-b burden and memory impairment2023
Author(s)
Iwasa K, Yagishita S, Yagishita-Kyo N, Yamagishi A, Yamamoto S, Yamashina K, Haruta C, Asai M, Maruyama K, Shimizu K, Yoshikawa K
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 16770-16770
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characterization of the Human E2F4 Promoter Region and Its Response to 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate.2019
Author(s)
Hamada H, Goto Y, Arakawa J, Murayama E, Ogawa Y, Konno M, Oyama T, Asai M, Sato A, Tanuma SI, Uchiumi F
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Journal Title
J Biochem
Volume: 166
Issue: 4
Pages: 363-373
DOI
NAID
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Peer Reviewed
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