Research Project
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
体内の細菌の侵入を察知した好中球は、細胞膜とアクチン骨格をダイナミックに再構成し、形態を変化させて殺菌行動に備える。次いで貪食するか、細胞外に放出したクロマチン網で細菌を捕らえ殺菌する。我々は、好中球の機能低下を示すダイナミンの疾患変異解析から、好中球のアクチン再構成に必須な機構（ダイナミンクロスブリッジ）を発見した。ダイナミンは、細胞膜とアクチン再構成を協奏的に制御し殺菌に寄与する可能性が高い。本研究は、「細胞外トラップ」と貪食において、ダイナミンにより膜とアクチン再構成がどのように制御されるのかを明らかにし、好中球殺菌機構の全貌にせまる。
Neutrophils play an essential role in the destruction of bacteria in innate immune system. In the process of killing pathogens, neutrophils drastically change their cell shape with accompanying the rearrangement of actin cytoskeleton. We found that expressing dynamin 2 K562E mutant, one of the pathogenic mutations in Charcot-Marie-Tooth disease in cells leads to aberrant actin clusters and stress fibers. The effect of this mutant on actin fibers was analyzed in vitro. Recombinant dynamin 2 K562E showed lower self-assembly ability and membrane binding ability than that of dynamin 2 wildtype. Although dynamin K562E directly bundled actin filaments, the formed bundles showed much less ability to bind to the lipid membranes as compared to dynamin 2 wildtype. In conclusion, dynamin 2-mediated interactions between actin and membranes are critical for actin bundle formation in neutrophil functions.
好中球は細胞膜とアクチン骨格をダイナミックに再構成し、形態を変化させて体内に侵入した細菌の殺菌行動に備える。次いで貪食するか、細胞外に放出したクロマチン網で細菌を捕らえ殺菌する。このクロマチン網は、細胞外トラップと呼ばれ、強力な殺菌手段である。最近、細胞外トラップが自己免疫疾患、がん転移、血栓の過形成への関与が報告され、その形成制御が課題である。本研究は、好中球の貪食及び細胞外トラップ形成に関わる細胞膜とアクチン骨格の再構成機構を解析する研究である。得られる知見は、好中球の殺菌機構の解明のみならず、近年明らかになった好中球細胞トラップ由来の数々の炎症の治療戦略に大きく寄与すると考えられる。
All 2022 2021 2020 2019
All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results, Peer Reviewed: 9 results, Open Access: 9 results) Presentation (13 results)
Communications Biology
Volume: 4 Issue: 1 Pages: 551-551
10.1038/s42003-021-02080-7
Human Mutation
Volume: 43 Issue: 2 Pages: 169-179
10.1002/humu.24307
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 571 Pages: 145-151
10.1016/j.bbrc.2021.07.041
Journal of Biological Chemistry
Volume: 296 Pages: 100077-100077
10.1074/jbc.ra120.015184
Cell Struct. Func.
Volume: 45 Issue: 2 Pages: 121-130
10.1247/csf.20020
130007889517
FASEB Journal
Volume: 34 Issue: 12 Pages: 16449-16463
10.1096/fj.202001240rr
Journal of Clinical Investigation
Volume: 130 Issue: 5 Pages: 2145-2162
10.1172/jci79990
Seibutsu Butsuri
Volume: 59 Issue: 5 Pages: 255-261
10.2142/biophys.59.255
130007718913
Life Science Alliance
Volume: 3 Issue: 1 Pages: 000-000
10.26508/lsa.201900549
