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Challenge to regeneration of the nigrostriatal dopaminergic neural projection by regulating cell adhesion molecules

Research Project

Project/Area Number 19K07112
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionKobe Pharmaceutical University

Principal Investigator

Izumi Yasuhiko  神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (60456837)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywordsパーキンソン病 / ドパミン神経 / 線条体 / インテグリン / 細胞移植 / ドパミンニューロン / 細胞接着分子 / ドパミン神経投射
Outline of Research at the Start

パーキンソン病を真に克服するためには、黒質-線条体系ドパミン神経投射を再生することが求められる。本研究では、幹細胞由来ドパミンニューロンをパーキンソン病モデル動物の黒質に移植し、ホストの神経回路に組み込まれた黒質-線条体系ドパミン神経投射の再生を目指す。申請者はこれまでに、細胞接着分子であるインテグリンα5β1がin vitroでドパミンニューロンによる線条体神経支配を促進することを明らかにした。そこで、インテグリンα5β1の機能を遺伝学的及び薬理学的に高めることが、黒質に移植したドパミンニューロンが線条体神経と優先的にシナプス形成して、パーキンソン病様症状改善に寄与するか検証する。

Outline of Final Research Achievements

Transplantation of stem cell-derived dopaminergic neurons is a promising therapeutic strategy for Parkinson's disease. Since we showed that the cell adhesion molecule integrin α5β1 is involved in striatal innervation by dopaminergic neurons, we investigated the effect of transplantation of integrin α5-overexpressing dopaminergic neurons into Parkinson's disease model mice. We succeeded in producing integrin α5 knock-in mouse embryonic stem cells, and differentiated them into dopaminergic neurons. They were transplanted to Parkinson's disease model mice, but the number of engrafts was very small, and it did not lead to improvement of the disease-like symptoms. In fact, it was found that the efficiency of differentiation of integrin α5 knock-in ES cells into dopaminergic nerves is low and that further investigations about differentiation induction methods and transplantation techniques are necessary to resolve it.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

幹細胞由来細胞の移植治療において、現在は、遺伝子変異の無い(無傷な)細胞移植が求められている。本研究のように、移植細胞の機能を高めるという考え方は、既存の概念からのパラダイムシフトを提示するものである。インテグリンα5β1の機能を高めることで黒質-線条体系ドパミン神経投射を再生することができれば、パーキンソン病に対して副作用が少なく治療効果が高い細胞移植療法に繋がる可能性がある。しかし、本研究の結果のように幹細胞は株ごとに異なる挙動を示すこともあるため、遺伝子操作した幹細胞株ごとでの分化条件の調整が必要であることが示された。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (28 results)

All 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 9 results) Presentation (16 results)

  • [Journal Article] TPNA10168, an Nrf-2 activator, attenuates inflammatory responses independently of Nrf2 in microglial BV-2 cells: Involvement of the extracellular-signal-regulated kinase pathway.2022

    • Author(s)
      Izumi Y, Tatsumoto A, Horiuchi N, Arifuku M, Uegomori M, Kume T, Koyama Y.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 149 Issue: 1 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.02.004

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] In vivo brain ischemia-reperfusion model induced by hypoxia-reoxygenation using zebrafish larvae.2021

    • Author(s)
      Sawahata M, Izumi Y, Akaike A, Kume T.
    • Journal Title

      Brain Res Bull.

      Volume: 173 Pages: 45-52

    • DOI

      10.1016/j.brainresbull.2021.05.003

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Establishing a high throughput drug screening system for cerebral ischemia using zebrafish larvae.2021

    • Author(s)
      Matsumoto M, Miyamoto M, Sawahata M, Izumi Y, Takada-Takatori Y, Kume T.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 147 Issue: 1 Pages: 138-142

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.06.006

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Therapeutic effect of a novel curcumin derivative GT863 on a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis2021

    • Author(s)
      Kato Hajime、Sato Hiroyasu、Okuda Michiaki、Wu Jun、Koyama Shingo、Izumi Yasuhiko、Waku Tomonori、Iino Mitsuyoshi、Aoki Masashi、Arawaka Shigeki、Ohta Yasuyuki、Ishizawa Kenichi、Kawasaki Kanan、Urano Yasuomi、Miyasaka Tomohiro、Noguchi Noriko、Kume Toshiaki、Akaike Akinori、Sugimoto Hachiro、Kato Takeo
    • Journal Title

      Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration

      Volume: Dec Issue: 7-8 Pages: 1-7

    • DOI

      10.1080/21678421.2021.2012699

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    • Author(s)
      Taguchi Kazuya、Izumi Yasuhiko、Takada-Takatori Yuki、Akaike Akinori、Kume Toshiaki
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 43 Issue: 1 Pages: 184-187

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00718

    • NAID

      130007779177

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2020-01-01
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  • [Journal Article] Protective effects of Nrf2?ARE activator on dopaminergic neuronal loss in Parkinson disease model mice: Possible involvement of heme oxygenase-12020

    • Author(s)
      Inose Yuri、Izumi Yasuhiko、Takada-Takatori Yuki、Akaike Akinori、Koyama Yutaka、Kaneko Shuji、Kume Toshiaki
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: 736 Pages: 135268-135268

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2020.135268

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  • [Journal Article] Protective Effects of 2′,3′-Dihydroxy-4′,6′-dimethoxychalcone Derived from Green Perilla Leaves against UV Radiation-Induced Cell Injury in Human Cultured Keratinocytes2019

    • Author(s)
      Takada-Takatori Y, Tomii Y, Takemasa S, Takeda Y, Izumi Y, Akaike A, Tsuchida K, Kume T.
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 42 Issue: 11 Pages: 1936-1941

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00618

    • NAID

      130007740607

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2019-11-01
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  • [Journal Article] Protective Effect of Green Perilla-Derived Chalcone Derivative DDC on Amyloid β Protein-Induced Neurotoxicity in Primary Cortical Neurons2019

    • Author(s)
      Iwasaki M, Izuo N, Izumi Y, Takada-Takatori Y, Akaike A, Kume T.
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 42 Issue: 11 Pages: 1942-1946

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00657

    • NAID

      130007740604

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2019-11-01
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  • [Journal Article] α-Synuclein oligomers mediate the aberrant form of spike-induced calcium release from IP3 receptor.2019

    • Author(s)
      Yamamoto K, Izumi Y, Arifuku M, Kume T, Sawada H.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 15977-15977

    • DOI

      10.1038/s41598-019-52135-3

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      2019 Research-status Report
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  • [Journal Article] Increased CCL6 expression in astrocytes and neuronal protection from neuron-astrocyte interactions.2019

    • Author(s)
      Nakagawa S, Izumi Y, Takada-Takatori Y, Akaike A, Kume T.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 519 Issue: 4 Pages: 777-782

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.09.030

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  • [Journal Article] Effects of 2'-3'-dihydroxy-4',6'-dimethoxychalcone derived from green perilla on auricle thickness in chronic contact dermatitis model mice.2019

    • Author(s)
      Takada-Takatori Y, Takeda Y, Imai R, Izumi Y, Akaike A, Tsuchida K, Kume T.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 141 Issue: 1 Pages: 17-24

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2019.08.004

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  • [Journal Article] Donepezil modulates amyloid precursor protein endocytosis and reduction by up-regulation of SNX33 expression in primary cortical neurons.2019

    • Author(s)
      Takada-Takatori Y, Nakagawa S, Kimata R, Nao Y, Mizukawa Y, Urushidani T, Izumi Y, Akaike A, Tsuchida K, Kume T.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 11922-11922

    • DOI

      10.1038/s41598-019-47462-4

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  • [Presentation] ミクログリアにおけるNrf2活性化薬TPNA10168による抗炎症性作用の機序2022

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      泉安彦、小林史佳、八巻耕也、久米利明、小山豊
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      第94回日本薬理学会年会
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      野々口 茉奈、髙鳥 悠記、今井 理裟、庄野 七海、泉 安彦、赤池 昭紀、久米 利明、土田 勝晴、尾﨑 惠一
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      髙鳥 悠記、水川 裕美子、漆谷 徹郎、泉 安彦、赤池 昭紀、土田 勝晴、久米 利明
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      今井 理裟、髙鳥 悠記、野々口 茉奈、庄野 七海子、泉 安彦、赤池 昭紀、久米 利明、土田 勝晴
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      泉安彦、立本愛、有福萌波、堀内奈緒子、杉山峰是、井川紗央里、八巻耕也、久米利明、小山豊
    • Organizer
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Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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