チオプリン製剤服用妊婦より産まれた児の副作用とNUDT15遺伝子多型の影響の調査

• Project/Area Number: 19K07113
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University (2020-2023); Hyogo Medical University (2019)
• Principal Investigator: 中村 志郎 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (50271185)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 寿行 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (20836225) ; 渡辺 憲治 兵庫医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70382041)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: NUDT15 / 遺伝子多型検査 / 遺伝薬理学 / ファーマコゲノミクス / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 炎症性腸疾患 / チオプリン / 遺伝子多型 / 白血球減少症 / 個別化医療

Outline of Research at the Start

チオプリン製剤は、多くの疾患で用いられる免疫調節剤で、2018年に妊婦での使用禁忌から外れた。また近年、高い精度でチオプリン誘発性の重篤な副作用を予測できるNUDT15遺伝子多型の報告があり、その臨床応用でより安全にチオプリン製剤を使える時代となった。しかし妊婦が副作用なくチオプリンを服用可能でも、胎児が重篤な副作用に至るNUDT15遺伝子型を保有した際、胎児・新生児が重大な危機に直面する可能性がある。本研究では多施設共同研究で、チオプリン服用妊婦より産まれた児の副作用とNUDT15遺伝子多型の相関性を研究し、妊婦がより安全にチオプリン服用を継続できるエビデンスの確立を目標とする。

Outline of Annual Research Achievements

2023年度は、新たに本研究に参加していただいた患者は０例であった。本研究に参加していただく患者側のメリットとしては、保険適用となっていないパートナー男性のNUDT15 遺伝子多型検査を行える点がある。チオプリン服用妊婦は患者にてNUDT15 遺伝子多型検査が保険適用となるが、パートナー男性はチオプリン服用予定もない健常人であることが多く、この研究でNUDT15 遺伝子多型検査を行えるようにしていた。実臨床では、パートナー男性において保険適用となる見込みはなく、母親だけのgenotypeをもとに胎児でのリスクを考え患者と相談しながら妊娠中のチオプリン継続を行うか検討することが一般化してきたと思われる。例数は限られるが当院の症例では、児がArg/Cysであっても副作用なく経過している例があり、必ずしも危険な状況になるわけではないと担当医の中でも認識されてきた可能性が考えられる。しかしながら妊婦がArg/Cysであった際は、児がCys/Cysとなる可能性はあり、妊娠してからではなく、妊娠前に妊娠中のチオプリン服用を望むかあるいは他の治療法について共同意思決定を行い決定しておくことが望ましい。また胎児がArg/Cysであった際は、児に副作用が生じるかは母親の服用量にもよる可能性があり、母親がArg/Cysであった際は、元より服用量は多くないため高リスクとはなりにくいが、Arg/Argであった際は、高用量を使うことがあり、その場合は児にリスクがある点は考慮する必要がある。

Research Products

• [Presentation] 妊娠中チオプリン服用を継続した炎症性腸疾患患者より生まれた児における副作用の検討 (2020)
  • Author(s): 高川 哲也, 角田 洋一, 小島 健太郎, 小柴 良司, 藤本 晃士, 佐藤 寿行, 河合 幹夫, 上小鶴 孝二, 横山 陽子, 宮嵜 孝子, 樋田 信幸, 渡辺 憲治, 中村 志郎
  • Organizer: 第28回日本消化器関連学会週間