チオプリン製剤服用妊婦より産まれた児の副作用とNUDT15遺伝子多型の影響の調査

• Project/Area Number: 19K07113
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University (2020-2022); Hyogo Medical University (2019)
• Principal Investigator: 中村 志郎 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (50271185)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 寿行 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (20836225) ; 渡辺 憲治 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (70382041)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 炎症性腸疾患 / チオプリン / NUDT15 / 遺伝子多型検査 / 遺伝薬理学 / ファーマコゲノミクス / 遺伝子多型 / 白血球減少症 / 個別化医療

Outline of Research at the Start

チオプリン製剤は、多くの疾患で用いられる免疫調節剤で、2018年に妊婦での使用禁忌から外れた。また近年、高い精度でチオプリン誘発性の重篤な副作用を予測できるNUDT15遺伝子多型の報告があり、その臨床応用でより安全にチオプリン製剤を使える時代となった。しかし妊婦が副作用なくチオプリンを服用可能でも、胎児が重篤な副作用に至るNUDT15遺伝子型を保有した際、胎児・新生児が重大な危機に直面する可能性がある。本研究では多施設共同研究で、チオプリン服用妊婦より産まれた児の副作用とNUDT15遺伝子多型の相関性を研究し、妊婦がより安全にチオプリン服用を継続できるエビデンスの確立を目標とする。

Outline of Annual Research Achievements

2021年度の本研究への参加症例は2例のみにとどまった。前向き研究は継続的にエントリーが見込めるが、後ろ向き研究は過去2年間で症例を拾い上げて既に調査 を終了しており、2021年度の後ろ向き研究は0例であった。エントリーした2例とも妊婦はクローン病でチオプリンとインフリキシマブで維持されていた。一例は 妊娠から出産まで寛解を維持しており、出産時の新生児に白血球減少症など明らかな副作用は認められなかった。もう一例は、妊娠期間中軽度増悪はあったもの の概ね良好な状態で出産を迎えた。出産時の新生児に明らかな副作用は認められなかった。この2例はどちらも妊婦、パートナーの男性、新生児のNUDT15 genotypeはArg/Arg通常型であった。チオプリン服用妊婦は自然流産の確率が上昇するとの報告があるが、本研究では現時点ではその傾向は認められていない。 しかしながら症例数が非常に限られており、結論を出すのは早計な時期にあり、今後も症例数を増やし、強いエビデンスを形成したい。チオプリン服用妊婦から 妊娠期間中のチオプリンの服用継続は安全なのかといった質問も増えている。チオプリン服用に不安を抱いている妊婦がいるのは確かで、この研究により少しで も妊婦が安心して出産に臨めるエビデンスを確立したい。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

2021年度は、炎症性腸疾患合併妊娠の症例は少なかった。考えられる原因として、病状が落ち着いた状態での妊娠を理想としており、寛解期に妊娠となった患者 さんは里帰り出産を希望され大学での出産を選ばない例も増えていることがあげられる。また、チオプリン製剤に伴う医療情報の普及や、チオプリン製剤以外で妊娠時への影響がより少ない薬剤の増加により、以前に比べ、適齢期の女性患者にチオプリン製剤を使用しない医師が増加していることや、コロナ禍にともなうチオプリン製剤の使用がひかえられていることが影響していると推定される。

Strategy for Future Research Activity

炎症性腸疾患の患者は依然増え続けており、炎症性腸疾患合併妊娠の症例も増えていると考えられる。SLEなどの自己免疫疾患、近年アザチオプリンが保険適用 となった自己免疫性肝炎や腎移植後の患者も含めて症例を探していきたい。

Research Products

• [Presentation] 妊娠中チオプリン服用を継続した炎症性腸疾患患者より生まれた児における副作用の検討 (2020)
  • Author(s): 高川 哲也, 角田 洋一, 小島 健太郎, 小柴 良司, 藤本 晃士, 佐藤 寿行, 河合 幹夫, 上小鶴 孝二, 横山 陽子, 宮嵜 孝子, 樋田 信幸, 渡辺 憲治, 中村 志郎
  • Organizer: 第28回日本消化器関連学会週間