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Mechanisms underlying the antidepressant-like effects of intranasal administration of resolvins in animal models of depression and treatment-resistant depression

Research Project

Project/Area Number 19K07120
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

Deyama Satoshi  金沢大学, 薬学系, 准教授 (30634993)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsレゾルビン / ω-3不飽和脂肪酸 / 抗うつ薬 / うつ病 / 治療抵抗性うつ病 / 内側前頭前野 / mTORC1 / ω-3系不飽和脂肪酸
Outline of Research at the Start

現在病院で処方されている抗うつ薬は、即効性がなく、効果が得られるまでに数週間以上の服用が必要であり、約3割の患者には効果がないため、新たな抗うつ薬の創出が求められている。私たちは、体内でDHAやEPAを原料にして生成されるレゾルビン類という物質に着目し、これまでにレゾルビン類を脳内に直接投与すると即効性の抗うつ効果が得られることを明らかにしてきた。本研究では、レゾルビン類の臨床応用を見据え、これらの点鼻薬が、既存の抗うつ薬が効かないうつ病にも有効か否かを調べるとともに、その作用メカニズムを明らかにすることを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we found that intranasal (i.n.) administration of resolvin E1 (RvE1), a bioactive lipid mediator derived from EPA, produces antidepressant-like effects via BDNF/VEGF release and the subsequent activation of mTORC1 in the medial prefrontal cortex (mPFC) in mouse models of depression, including a treatment-resistant depression model. We also found that intraperitoneal and oral administration of o-BZ-RvE2, a metabolically stable analog of resolvin E2, an EPA metabolite, produces antidepressant-like effects via mTORC1 activation in the mPFC. These findings suggest that i.n. administration is a viable and promising route for the delivery of unstable resolvins to the brain and can pave the way for the application of resolvins in the treatment of depression. Moreover, this study suggests that stable resolvin analogs could be lead compounds for novel antidepressants.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

うつ病の患者数は世界で約2.8億人と言われ、深刻な社会的・経済的損失をもたらしている。一方、既存の抗うつ薬は効果発現が遅く、3割の患者が治療抵抗性を示すため、新たな抗うつ薬の開発が喫緊の課題である。本研究の成果により、レゾルビン類やその誘導体が新たな抗うつ薬候補化合物として有望であることが示唆された。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (67 results)

All 2022 2021 2020 2019 Other

All Journal Article (19 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 19 results,  Open Access: 8 results) Presentation (44 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] The antidepressant-like effect of resolvin E1 in repeated prednisolone-induced depression model mice2022

    • Author(s)
      Aoki Shun、Deyama Satoshi、Sugie Rinako、Ishimura Kohei、Fukuda Hayato、Shuto Satoshi、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Behavioural Brain Research

      Volume: 418 Pages: 113676-113676

    • DOI

      10.1016/j.bbr.2021.113676

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    • Author(s)
      Suzuki Hiroe、Otsuka Takahisa、Hitora-Imamura Natsuko、Ishimura Kohei、Fukuda Hayato、Fujiwara Koichi、Shuto Satoshi、Deyama Satoshi、Minami Masabumi
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 44 Issue: 10 Pages: 1548-1550

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00461

    • NAID

      130008095750

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2021-10-01
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  • [Journal Article] Nicotine Enhances Object Recognition Memory <i>via</i> Stimulating α4β2 and α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors in the Medial Prefrontal Cortex of Mice2021

    • Author(s)
      Esaki Hirohito、Izumi Shoma、Fukao Akari、Ito Shiho、Nishitani Naoya、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 44 Issue: 7 Pages: 1007-1013

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00314

    • NAID

      130008060342

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2021-07-01
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    • Author(s)
      Izumi Shoma、Domoto Masaki、Esaki Hirohito、Sasase Hitoki、Nishitani Naoya、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 44 Issue: 5 Pages: 724-731

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00137

    • NAID

      130008033248

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2021-05-01
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    • Author(s)
      Suzuki Hiroe、Hitora‐Imamura Natsuko、Deyama Satoshi、Minami Masabumi
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology Reports

      Volume: 41 Issue: 3 Pages: 426-429

    • DOI

      10.1002/npr2.12198

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    • Author(s)
      Esaki Hirohito、Izumi Shoma、Fukao Akari、Nishitani Naoya、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 147 Issue: 1 Pages: 58-61

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.05.009

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      Deyama Satoshi、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
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      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 147 Issue: 1 Pages: 33-39

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.05.002

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    • Author(s)
      Chu Jinling、Deyama Satoshi、Li Xueting、Motono Mei、Otoda Atsuki、Saito Atsushi、Esaki Hirohito、Nishitani Naoya、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: 743 Pages: 135555-135555

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2020.135555

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    • Author(s)
      Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Behavioural Brain Research

      Volume: 394 Pages: 112844-112844

    • DOI

      10.1016/j.bbr.2020.112844

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    • Author(s)
      Deyama Satoshi
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      Folia Pharmacologica Japonica

      Volume: 155 Issue: 6 Pages: 381-385

    • DOI

      10.1254/fpj.20044

    • NAID

      130007933842

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
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  • [Journal Article] Differential sensitivity to detect prosocial effects of 3,4‐methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in different social approach paradigms in mice2020

    • Author(s)
      Mukai Satoko、Nakada Sao、Kamada Hikari、Yaguchi Ryuma、Deyama Satoshi、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology Reports

      Volume: 40 Issue: 3 Pages: 297-301

    • DOI

      10.1002/npr2.12124

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    • Author(s)
      Kaneda Katsuyuki、Deyama Satoshi、Li Xueting、Zhang Tong、Sasase Hitoki
    • Journal Title

      Folia Pharmacologica Japonica

      Volume: 155 Issue: 3 Pages: 135-139

    • DOI

      10.1254/fpj.19147

    • NAID

      130007839047

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
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    • Author(s)
      Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
    • Journal Title

      Neuropharmacology

      Volume: 166 Pages: 107968-107968

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2020.107968

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      Deyama S, Li XY, Duman RS.
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      European Neuropsychopharmacology

      Volume: 31 Pages: 145-151

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      10.1016/j.euroneuro.2019.11.002

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      Deyama S, Duman RS.
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      Pharmacology Biochemistry and Behavior

      Volume: 188 Pages: 172837-172837

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      Duman RS, Deyama S, Fogaca M.
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      European Journal of Neuroscience

      Volume: - Issue: 1 Pages: 126-139

    • DOI

      10.1111/ejn.14630

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      Ito Shiho、Deyama Satoshi、Domoto Masaki、Zhang Tong、Sasase Hitoki、Fukao Akari、Esaki Hirohito、Hinoi Eiichi、Kaneko Shuji、Kaneda Katsuyuki
    • Journal Title

      Psychopharmacology

      Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 2235-2242

    • DOI

      10.1007/s00213-019-05222-2

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      Deyama S, Bang E, Kato T, Li XY, Duman RS.
    • Journal Title

      Biological Psychiatry

      Volume: 86 Issue: 2 Pages: 143-152

    • DOI

      10.1016/j.biopsych.2018.12.014

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      Deyama S, Bang E, Wohleb ES, Li XY, Kato T, Gerhard DM, Dutheil S, Dwyer JM, Taylor SR, Picciotto MR, Duman RS.
    • Journal Title

      American Journal of Psychiatry

      Volume: 176 Issue: 5 Pages: 388-400

    • DOI

      10.1176/appi.ajp.2018.17121368

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      泉翔馬、堂本将輝、笹瀬人暉、江崎博仁、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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  • [Presentation] ニコチンの認知記憶増強作用に対する内側前頭前野内Kvチャネルの関与2021

    • Author(s)
      江崎博仁、深尾朱里、泉翔馬、堂本将輝、張タン、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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  • [Presentation] 急性拘束ストレスによるコカイン報酬記憶増強における内側前頭前野セロトニン神経伝達の役割2021

    • Author(s)
      乙田篤輝、李雪テイ、初金玲、本野芽衣、齋藤惇、江崎博仁、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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  • [Presentation] マウスのランニングホイール回転運動に対するモチベーション調節の神経機構2021

    • Author(s)
      二井谷和平、張たん、二見優作、西田涼馬、笹瀬人暉、泉翔馬、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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  • [Presentation] ケタミンの抗うつ様作用における内側前頭前野TRPC3およびTRPC6活性化の役割2021

    • Author(s)
      出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] ニコチンによる物体認知記憶増強作用における内側前頭前野Kvチャネルの役割2021

    • Author(s)
      江崎博仁、泉翔馬、深尾朱里、堂本将輝、張タン、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] Activation of TRPC3 and TRPC6 in the medial prefrontal cortex is required for the antidepressant actions of ketamine in lipopolysaccharide-induced depression model mice2021

    • Author(s)
      Deyama Satoshi、Aoki Shun、Kaneda Katsuyuki
    • Organizer
      CINP2021 Virtual World Congress
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] セロトニンによるマウスのランニングホイール回転運動に対するモチベーションの調節機構2020

    • Author(s)
      二井谷和平、張たん、二見優作、西田涼馬、笹瀬人暉、泉翔馬、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第138回日本薬理学会近畿部会
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  • [Presentation] レゾルビン類を用いたうつ病治療の可能性2020

    • Author(s)
      出山諭司
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
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    • Invited
  • [Presentation] ランニングホイールを用いた行動に対するモチベーション形成・維持の神経機構の解明2020

    • Author(s)
      張たん、二見優作、二井谷和平、徳村和也、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
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  • [Presentation] ニコチンによる物体認知記憶増強作用に対する内側前頭前野の役割2020

    • Author(s)
      江崎博仁、深尾朱里、伊藤志穂、尾崎翔、堂本将輝、泉翔馬、笹瀬人暉、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
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  • [Presentation] mPFC Ⅴ層錐体細胞におけるnicotineの持続的な発火増大作用のメカニズム2020

    • Author(s)
      泉翔馬、堂本将輝、笹瀨人暉、江崎博仁、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
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  • [Presentation] ストレスによるてんかん発作誘発促進における内側前頭前野α1アドレナリン受容体の関与2020

    • Author(s)
      二井谷和平、笹瀨人暉、伊藤志穂、矢口立真、泉翔馬、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会・第42回日本生物学的精神医学会・第4回日本精神薬学会合同年会
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  • [Presentation] ニコチンによる認知記憶増強作用の神経メカニズム2020

    • Author(s)
      江崎博仁、深尾朱里、伊藤志穂、尾崎翔、堂本将輝、泉翔馬、笹瀬人暉、西谷直也、出山諭司、金田勝幸
    • Organizer
      第137回日本薬理学会近畿部会
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  • [Presentation] Role of “a neurotrophic factor” VEGF in the rapid antidepressant actions of the NMDA receptor antagonist ketamine2020

    • Author(s)
      Satoshi Deyama
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] レゾルビン類の抗うつ作用の機序解明と創薬応用に向けた薬理学的研究2020

    • Author(s)
      出山諭司
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
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    • Invited
  • [Presentation] ケタミンの即効性抗うつ作用における前頭前野VEGFシグナルの役割2020

    • Author(s)
      出山諭司
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] レゾルビンE1経鼻投与は内側前頭前野におけるBDNFとVEGFの遊離およびmTORC1活性化を介してリポポリサッカライド誘発うつ病様行動を減弱させる2020

    • Author(s)
      青木駿、出山諭司、石村航平、福田隼、周東智、南雅文、金田勝幸
    • Organizer
      第93回日本薬理学会年会
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      2019 Research-status Report
  • [Presentation] レゾルビンE1の抗うつ作用における内側前頭前野内BDNF、VEGF遊離とmTORC1活性化の関与2019

    • Author(s)
      青木駿、出山諭司、石村航平、福田隼、周東智、南雅文、金田勝幸
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第131回例会
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  • [Presentation] BDNF/VEGF release and mTORC1 activation in the medial prefrontal cortex are required for the antidepressant actions of resolvin E1 in lipopolysaccharide-induced depression model mice2019

    • Author(s)
      Deyama S, Ishimura K, Fukuda H, Shuto S, Minami M, Kaneda K.
    • Organizer
      6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
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  • [Presentation] レゾルビンE1の抗うつ作用における内側前頭前野内BDNF、VEGF遊離とmTORC1活性化の役割2019

    • Author(s)
      青木駿、出山諭司、石村航平、福田隼、周東智、南雅文、金田勝幸
    • Organizer
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2019
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  • [Presentation] ケタミンの即効性抗うつ作用メカニズムの解明とそれに基づく新規創薬標的の発見2019

    • Author(s)
      出山諭司、Ronald S. Duman、南雅文、金田勝幸
    • Organizer
      生体機能と創薬シンポジウム2019
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  • [Presentation] 内側前頭前野内レゾルビンE1投与はBDNFとVEGFの遊離およびmTORC1活性化を介してリポポリサッカライド誘発うつ病様行動を抑制する2019

    • Author(s)
      出山諭司、石村航平、福田隼、周東智、南雅文、金田勝幸
    • Organizer
      Neuro2019
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  • [Remarks] 金沢大学 医薬保健研究域薬学系 薬理学研究室

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/

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      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/

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  • [Patent(Industrial Property Rights)] うつ症状の予防、治療及び/又は緩和用組成物並びに運動量増加組成物2020

    • Inventor(s)
      出山諭司、金田勝幸
    • Industrial Property Rights Holder
      出山諭司、金田勝幸
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2020-218866
    • Filing Date
      2020
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    • Inventor(s)
      出山諭司、金田勝幸
    • Industrial Property Rights Holder
      出山諭司、金田勝幸
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2020-159283
    • Filing Date
      2020
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Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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