| Project/Area Number |
19K07181
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kobe Tokiwa University |
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Principal Investigator |
Imoto Shion 神戸常盤大学, 保健科学部, 客員教授 (50263380)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤村 暢 神戸常盤大学, 保健科学部, 講師 (20709042)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | transfusion / iron overload / macrophage / heme / deferasirox / eltrombopag / statins / ferroptosis / 輸血後鉄過剰症 / 鉄キレート剤 / エルトロンボパグ / スタチン / マクロファージ / ヘム鉄 / フェロトーシス / ヘム / 細胞内不安定鉄 / フェリチン / 抗酸化剤 |
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| Outline of Research at the Start |
輸血後鉄過剰症は、輸血依存患者の生命予後を悪化させる。治療には経口鉄キレート剤が有効であるが、副作用などのため継続できない患者が多い。
本研究の目的は、輸血後鉄過剰症の主因であるマクロファージのフェロトーシス（鉄依存性細胞死）を抑制する薬剤の探索である。鉄キレート剤のフェロトーシス抑制効果を増強する薬剤の探索、鉄イオンを不活化するフェリチンの発現を増加させる薬剤の探索する。マクロファージのフェロトーシス評価するアッセイ系として、ヒト単球系培養細胞THP-1 とへミンを用いて研究を進めていく。
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| Outline of Final Research Achievements |
We have explored therapeutic agents for transfusion iron overload, using human monocyte/macrophage cell line THP-1 and hemin.
We could demonstrate that roading of hemin on macrophage induced ROS (reactive oxygen species) generation and LIP (labile iron pool) elevation and resulted in cell death, but non-heme iron did not. Among three iron chelators, deferasirox (DSX) most effectively suppressed hemin-induced cell death with low concentrations. Statins, cholesterol lowering agents, could suppress hemin-induced cell death. Addition of statin on DSX could enhance suppressive effects. Eltrombopag (ELT), an TPO receptor agonist, suppressed hemin-induced cell death more potently than DSX. Addition of statin on ELT could enhance suppressive effects. Moreover, combination of DSX and ELT enhance suppressive effects more than single use.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
輸血後鉄過剰症では、まずマクロファージがヘム鉄によって傷害され、その後に臓器傷害が進展するため、ヘムによるクロファージ傷害を抑制することが重要である。我々は、ヒト単球系細胞THP-1と無血清培地によるアッセイシステムを開発し、ヘミンによる細胞傷害を抑制する薬剤を探索した。スタチンが単独でも抑制効果を示すこと、鉄キレート剤デフェラシロクス（DSX）およびエルトロンボパグはいずれも低濃度で抑制作用を示すとともに、スタチンとの併用で抑制効果が増強されることを示すことができた。スタチンを併用すると、より低濃度のDSXで治療効果が得られる可能性を示すことができ臨床的に有意義な成果と思われる。
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