Regulatory T cells and drug-induced liver injury in type 2 diabetes
Project/Area Number |
19K07202
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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Research Institution | Teikyo Heisei University |
Principal Investigator |
濱田 和真 帝京平成大学, 薬学部, 准教授 (90596884)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | 疾患モデル / 肥満 / 代謝性疾患 / ミトコンドリア応答性 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝毒性 / 初期免疫応答 / 自然免疫 / ミトコンドリア / プロテオーム / バイオインフォマティクス / 脂肪肝 / 糖尿病 / DAMP / ミトコンドリアDNA / 細胞死 / 炎症 / 肝障害 / 薬物代謝 / 肝免疫 / 薬物性肝障害 / 制御性T細胞 / 2型糖尿病 / 薬物感受性 |
Outline of Research at the Start |
薬物性肝障害(DILI)は、自己反応性T細胞を抑制するCTLA4の機能阻害が関与する。よって、CTLA4依存的にT細胞機能を抑制するCD4CD25陽性制御性T細胞(Treg)はDILI発現に重要な役割を果たすと考えられる。本研究では2型糖尿病のDILI感受性を規定する機序をTreg減少により形成される肝免疫環境の解析から明らかにし、2型糖尿病のDILI発現予防や早期回復などの新規な治療戦略を探索する。
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Outline of Annual Research Achievements |
本年度は異なる2型糖尿病モデルマウスを用いた薬物応答性の解析、すなわちこれまで明らかとした2型糖尿病脂肪肝の肝障害感受性を決定しうる特徴的な薬物応答性がどの程度当該疾患に共通して見られる現象であるかその普遍性について検証した。具体的には自然免疫誘導の重要な起点とされるミトコンドリアストレス応答に着目した解析を実施した。過食、体重増加・肥満など類似した表現型を呈するが血糖プロファイル、炎症部位、胆汁酸代謝等に相違がある他の糖尿病モデルマウス脂肪肝単離ミトコンドリアに試験化合物として本研究課題で用いている重篤な肝障害誘発薬物を処置しDAMPs放出を司る膜透過性遷移を評価した結果、対照非糖尿病肝単離ミトコンドリアとの間に感受性の差は見られなかった。また、他の肝障害誘発薬物を用いた解析においても同様の結果であった。そこで、前年度まで用いてきたミトコンドリア感受性の高い糖尿病モデルマウスの病態初期肝ミトコンドリアを用いて肝障害誘発薬物による膜透過性遷移を解析した。その結果、程度は弱いものの対照非糖尿病肝ミトコンドリアに比べて感受性が高いことが明らかとなった。以上より、肥満2型糖尿病脂肪肝/非アルコール性脂肪性肝疾患の薬物性肝障害感受性を規定する機序として着目しているミトコンドリアストレス応答性は、病態進行に伴い変化するものであり、一方で肥満、代謝性疾患の解析に広く使用されているモデル動物間でも異なるという重要な知見を得た。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
感染症拡大の影響を受け研究計画を一部変更して実施したが重要な知見を得ることができ、本研究課題の目的をより精緻に達成することが可能な状況に至ったため。
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Strategy for Future Research Activity |
肝障害誘発薬物に対する糖尿病脂肪肝の応答性に関して得た知見に基づき、制御性T細胞とつながりに関するin vivo解析を中心的に行い本研究課題の目的を達成する。
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Report
(4 results)
Research Products
(8 results)