| Project/Area Number |
19K07297
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | International University of Health and Welfare (2020-2021)
National Cardiovascular Center Research Institute (2019) |
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Principal Investigator |
杜 成坤 国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 非常勤講師 (90590646)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 幸生 国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (50202362)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 肥大型心筋症 / 拡張機能障害 / 心筋エネルギー代謝 / ミオフィラメントCa感受性 / ノックインマウス / 遺伝子突然変異 / ノックインモデル / 酸化ストレス / カルシウム感受性 |
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| Outline of Research at the Start |
肥大型心筋症（HCM）は、心室中隔あるいは自由壁の肥厚、心筋細胞の錯綜配列と左心室の拡張障害を特徴とし、若年者およびアスリートにおける突然死の主な原因である。現在のところ、罹患率は200人に1人とされているが、従来の治療法はほぼ無効であるため、死亡率は依然として高くとどまっている。申請者らはマウス内在性心筋トロポニンTの特定部位に、ヒトHCMを引き起こすミスセンス変異S179Fを導入したノックインマウスを作製することに成功した。
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| Outline of Annual Research Achievements |
HCM病態形成における心筋エネルギー代謝の役割を明らかにするため、心筋トロポニンT (cTnT) S179F変異ノックインマウスを用いて、酸化ストレスマーカー及び心肥大・拡張機能不全に重要なシグナリング経路を分子レベルで解析した。また、S179FcTnTマウスと野生型マウスの左心室から乳頭筋を摘出し、早い周期的電気刺激に対するインタクト心筋標本の収縮・弛緩の力学的応答における違いを解析した。生後15-30dayのS179FcTnTマウスにおいて心筋組織の酸化ストレスの関連蛋白であるNox2発現量の増加、P53タンパク質リン酸化レベルの増加が認められた。また、ATP-CK回路におけるクレアチンキナーゼの発現量の低下を明らかにし、細胞内ADP/ATP比が高くなり粘稠性ミオフィラメントが形成されることによる拡張機能の障害が示唆された。 乳頭筋インタクト標本の解析からは以下のことが明らかになった。①ノルアドレナリン非存在下では、野生型でもHCMでも十分な弛緩を行うことができないが、HCMではより顕著な弛緩機能の障害がみられた。②ノルアドレナリン存在下では筋小胞体へのCa取り込みが増加するとともに心筋トロポニンIリン酸化によってミオフィラメントCa感受性が低下するため、野生型では弛緩機能障害は完全に消失するのに対して、HCMでは依然として大きな弛緩機能障害がみられた。②HCMでは弛緩機能障害とともに、ATP枯渇によると思われる収縮機能の経時的低下が野生型に比べると速やかに発生した。以上の結果は、HCMではミオフィラメントCa感受性亢進により心筋の弛緩機能が障害されるという我々の仮説を支持するとともに、ミオフィラメントCa感受性亢進が心筋エネルギー代謝に大きな影響を与えていることを強く示唆している。本研究で得られた結果は今後のHCM治療に向けた研究の発展に大きな影響を与えると考える。
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