Elucidation of molecular mechanism of cognitive dysfunction associated with sepsis and approach to new therapeutic agents
| Project/Area Number |
19K07314
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48030:Pharmacology-related
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| Research Institution | Chiba University (2021-2023)
University of Tsukuba (2019-2020) |
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Principal Investigator |
入鹿山 容子 千葉大学, 真菌医学研究センター, 特任講師 (90312834)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桜井 武 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60251055)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 敗血症 / 脳波 / 全身性炎症 / オレキシン / セボフルラン / 全身炎症 / 認知機能 / ミクログリア / 睡眠 |
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| Outline of Research at the Start |
日本では平均寿命は長いが健康寿命との間に約10年もの開きがあり、それが老後のQOLの低下を招き、医療費を圧迫することなどが社会問題となっている。高齢者は、医療の進歩で救急救命率は向上するも細菌感染に伴う敗血症を起こしやすく、長期予後の精神障害、認知機能の低下を引き起こす。本研究では、敗血症性全身性炎症モデルマウスを用い、オレキシンが予後の認知機能に及ぼす影響について、脳内ミクログリアの動態に着目し標的神経部位を同定する。さらに、薬理遺伝学的、光遺伝学的手法を用いて検証する。また、全身性炎症状態での睡眠異常と予後の認知機能との関連性について調べ、新規治療介入因子を開発し、健康寿命の向上を図る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、日本を含む先進国では、高齢化に伴う感染症や手術後の精神疾患、不眠症、認知症などの発症率が増加している。特に高齢者は細菌感染による敗血症などの全身性炎症を起こしやすく、これが脳の炎症反応を引き起こし、認知機能の低下につながることがある。また、集中治療室（ICU）にいる患者は麻酔や鎮静剤の影響で睡眠が乱れ、せん妄を引き起こすことが多く、これも認知機能の低下や生活の質の低下につながるとされている。
認知機能の低下した脳では徐波睡眠が増加し、高周波脳波が減少することが知られており、これがせん妄の予測因子となる可能性がある。
今年度は、全身性炎症モデルマウスを用いて、吸入麻酔薬であるセボフルランのプレコンディショニングが、炎症下で低下する高周波脳波であるα,β波へ及ぼす効果を調べた。また、マウスの巣づくり行動と高周波脳波の改善には正の相関があると報告されており（David C. Consoli, Brain Behvior, and Immunity, 2023）、炎症下での巣作り行動を脳波と同時に評価した。
全身性炎症モデルマウスにおいて、セボフルランプレコンディショニングにより、レム睡眠の回復、高周波脳波の早期回復が観察された。さらに巣作り行動も早期に回復した。これらの結果から、全身性炎症が関与する病態において、セボフルランが認知機能の改善に寄与する可能性や、脳波が認知機能評価の指標となる可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コロナ禍における実験の制限や、研究棟の引っ越しなどの影響でセットアップが遅れ、全体的に研究の進捗が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で、全身性炎症下における睡眠リズムの再構築に、吸入麻酔薬であるセボフルランが有効であることを発見し（J Sleep Res, 2022）、全身性炎症で乱れた睡眠のリズムを整えることで、炎症後の認知機能を改善する可能性があることを見出した。
次年度は①老齢マウスを用いて、炎症下での脳波・巣作り行動を指標として、セボフルランプレコンディショニングによる睡眠・認知機能の回復がみられるかどうかの検証を行う。②同様に新規オレキシン受容体作動薬・阻害薬を用いて、睡眠・覚醒リズムに介入することで、全身性炎症病態でみられる活動低下や認知機能が改善されるかを検討する。
③全身性炎症下におけるセボフルラン、オレキシン関連物質の睡眠・行動回復に関わる脳内遺伝子を網羅的に解析し、新規制御因子の探索を行う。
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Report
(5 results)
Research Products
(28 results)
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[Journal Article] OX2R-selective orexin agonism is sufficient to ameliorate cataplexy and sleep/wake fragmentation without inducing drug-seeking behavior in mouse model of nalcolepsy2022
Author(s)
Yamamoto H, Nagumo Y, Ishikawa Y, Irukayama-Tomobe Y, Namekawa Y, Nemoto T, Tanaka H, Takahashi G, Tokuda A, Saitoh T, Nagase H, Funato H, Yanagisawa M.
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Journal Title
PLos One
Volume: 17
Issue: 7
Pages: e0271901-e0271901
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Discovery of novel orexin receptor antagonists using a 1,3,5-trioxazatriquinane bearing multiple effective residues (TriMER) librasy2022
Author(s)
Saitoh T, Amezawa M, Horiuchi J, Nagumo Y, Yamamoto N, Kutsumura N, Ohshita R, Tokuda A, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Hasegawa E, Sakurai T, Uchida Y, Sato T, Gouda H, Tanimura R, Yanagisawa M, Nagase H.
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Journal Title
Eur J Med Chem
Volume: 240
Pages: 114505-27
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Discovery of orexin 2 receptor selective and dual orexin receptor agonists based on the tetralin structure: Switching of receptor selectivity by chirality on the tetralin ring2022
Author(s)
Keita Iio, Tsuyoshi Saitoh, Ryuichiro Ohshita, Tsubasa Hino, Mao Amezawa, Yoshiaki Takayama, Yasuyuki Nagumo, Naoshi Yamamoto, Noriki Kustumura, Yoko Irukayama-Tomobe, Yukiko Ishikawa, Ryuji Tanimura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
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Journal Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
Volume: 60
Pages: 128555-128555
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part IV: The role of D-ring in 4,5-epoxymorphinan on the orexin 1 receptor antagonistic activity.2019
Author(s)
Saitoh T, Seki K, Nakajima R, Yamamoto N, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Tanimura R, Yanagisawa M, Nagase H.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. Lett.
Volume: 29
Issue: 18
Pages: 2655-2658
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] In vitro and in vivo pharmacology of small-molecule orexin agonists for treatment of narcolepsy2019
Author(s)
Namekawa Y, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Yamaguchi T, Ogawa Y, Nemoto T, Tanaka H, Yamamoto H, Tito Akindele, Saitoh T, Nagase H, Yanagisawa M
Organizer
Tsukuba Global Science Week (TGSW)
Related Report
Int'l Joint Research
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[Presentation] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-7072019
Author(s)
Ohrui S, Yamamoto N, Okada T, Yata M, Saitoh T, Kutsumura N, Nagumo N, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Ogawa Y, Watanabe Y, Hayakawa D, Gouda H, Yanagisawa M, Nagase H.
Organizer
27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
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[Presentation] Discovery of Novel Orexin Receptor Antagonist with 1,3,5-Trioxazatriquinane Skeleton2019
Author(s)
Amezawa M, Horiuchi J, Saitoh T, Ogawa Y, Ishikawa Y, Irukayama Y, Hasegawa E, Hayakawa D, Watanabe Y, Nagumo Y, Yamamoto N, Kutsumura N, Gouda H, Sakurai T, Yanagisawa M, Nagase H.
Organizer
The 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
Related Report
Int'l Joint Research
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