Functional differentiation and interaction of AM and AM2 in metabolic regulation

• Project/Area Number: 19K07317
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48030:Pharmacology-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: KAMIYOSHI Akiko 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: アドレノメデュリン / アドレノメデュリン2

Outline of Research at the Start

アドレノメデュリン（AM）は生理活性ペプチドであり、これまでに脂肪細胞の分化、糖脂質代謝およびエネルギー代謝を制御していることを明らかとしてきたが、アドレノメデュリン2（AM2）の代謝制御における意義は明らかでない。本研究では、脂肪細胞の分化や代謝制御における、AMとAM2の機能分化と相互作用、メタボリックシンドロームにおける病態生理学的意義を解明し、メタボリックシンドロームにおいてAMとAM2が治療標的となりうるかを検討する。

Outline of Final Research Achievements

We elucidated that adrenomedullin (AM) which is biologically active peptide controls adipocyte differentiation and energy metabolism so far. Whereas adrenomedullin 2 (AM2) has effects similar to AM in the cardiovascular regulation, but the role in the metabolic regulation is not clear. In this study, we established AM2 knockout mice (AM2-/-) to elucidate functional differentiation and interaction of AM and AM2 in the metabolic regulation and analyzed pathophysiological significance in the metabolic syndrome. We showed the possibility that AM2 was involved in energy metabolic regulation similar to AM.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

AMとAM2は、血管拡張作用などの循環調節作用を有するなど、共通の作用を持つ反面、両者の分布や発現量は組織により異なっている。これまでにAMの生理作用については多く報告されているが、AM2の生理作用については不明な点が多い。両者は受容体活性調節タンパクRAMPを共有することから、代謝関連組織におけるAMとAM2の機能分化と相互作用を明らかにすることにより、メタボリックシンドロームの治療法開発に展開することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Adrenomedullin ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-b-Smads signaling and myofibroblast differentiation (2021)
  • Author(s): Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 162(8) Issue: 8 Pages: 1-22
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin-receptor activity-modifying protein 2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration (2021)
  • Author(s): Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K, Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 191(4) Issue: 4 Pages: 652-668
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.12.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress (2021)
  • Author(s): Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, Shindo T
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 162(3) Issue: 3 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts (2020)
  • Author(s): Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 39(9) Issue: 9 Pages: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Production of genetically engineered mice with higher efficiency, lower mosaicism, and multiplexing capability using maternally expressed Cas9 (2020)
  • Author(s): Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Watanabe S, Sato M, Shindo T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 1091-1091
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57996-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endogenous Calcitonin Gene-Related Peptide Deficiency Exacerbates Postoperative Lymphedema by Suppressing Lymphatic Capillary Formation and M2 Macrophage Accumulation (2019)
  • Author(s): Matsui S, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Dai K, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Nakamura K, Yamauchi A, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 189(12) Issue: 12 Pages: 2487-2502
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.08.011
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pathophysiological significance of adrenomedullin 2 in hepatic and metabolic regulation (2022)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、柿原伸次、Yunlu Zhao、松田順繁、有賀公亮、笠原智貴、新藤隆行
  • Organizer: 第86回日本循環器学会
• [Presentation] 肥満および脂肪肝におけるアドレノメデュリン2の病態生理学的意義 (2021)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、崔南奇、田中正明、Yangxuan Wei、柿原伸次、Yunlu Zhao、笠原智貴、有賀公亮、新藤隆行
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会
• [Presentation] アドレノメデュリン2の肥満および脂肪肝における病態生理学的意義 (2021)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、崔南奇、田中正明、Wei Yangxuan、柿原伸次、Zhao Yunlu、笠原智貴、有賀公亮、新藤隆行
  • Organizer: 第50回日本心脈管作動物質学会
• [Presentation] アドレノメデュリン2の肝臓および代謝制御における病態生理学的意義 (2021)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、柿原伸次、Yunlu Zhao、松田順繁、有賀公亮、新藤隆行
  • Organizer: 第25回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] Intermedin/Adrenomedullin 2 deficiency causes obesity and liver dysfunction under high-fat diet (2021)
  • Author(s): Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Shindo T
  • Organizer: 第24回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] アドレノメデュリン2の高脂肪食負荷における病態生理学的意義 (2021)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、田中正明、Yangxuan Wei、柿原伸次、新藤隆行
  • Organizer: 第41回日本肥満学会
• [Presentation] 急性腎障害におけるアドレノメデュリン2の病態生理学的意義 (2020)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、Yangxuan Wei、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会
• [Presentation] 閉経後代謝障害におけるRAMP3の病態生理学的意義 (2019)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、Yangxuan Wei、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • Organizer: 第40回日本肥満学会
• [Presentation] 脂肪細胞のミトコンドリア機能制御におけるアドレノメデュリン-RAMP2系の病態生理学的意義 (2019)
  • Author(s): 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、田中正明、柿原伸次、松井周平、中村啓成、新藤隆行
  • Organizer: 第23回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] 母性Cas9ゲノム編集法による多因子性疾患モデルマウス作製の試み (2019)
  • Author(s): 桜井敬之、神吉昭子、田村勝、河手久香、渡部聡、佐藤正宏
  • Organizer: 第4回日本ゲノム編集学会