Functional analysis of sulfur metabolism and respiratory system: genome editing and energy metabolism analysis

• Project/Area Number: 19K07341
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Morita Masanobu 東北大学, 医学系研究科, 講師 (10519094)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 硫黄代謝 / エネルギー代謝 / ゲノム編集 / ミトコンドリア / 超硫黄分子 / 硫黄呼吸 / イオウ呼吸

Outline of Research at the Start

アミノアシルtRNA酵素の一つであるシステイニルtRNA合成酵素（CARS）によって、ミトコンドリアにおいてシステインから合成されるイオウ代謝物が産生され、エネルギー代謝に関与することが示唆されている。応募者はこれらイオウ代謝に関連する酵素群の遺伝子改
変マウスを作製したところ胎生致死や短命などの表現型を示すことを見出した。このことからイオウ代謝酵素群はエネルギー代謝を調整することで発生時から成体での恒常性維持まで重要な役割を担っていると示唆される。今回応募者はイオウ代謝関連酵素群のゲノム編集マウスおよび線虫を作製・解析し、イオウ代謝の生体内における機能を分子レベルでのメカニズムを明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

It has been suggested that cysteinyl-tRNA synthetase (CARS), one of the aminoacyl-tRNA enzymes, produces sulfur metabolites synthesized from cysteine in mitochondria and is involved in energy metabolism. The applicant generated mice genetically modified with these enzymes related to sulfur metabolism and found that they showed phenotypes such as embryonic lethality and short life span. This suggests that sulfur-metabolizing enzymes play an important role from development to adult homeostasis by regulating energy metabolism. In this study, the applicant will generate and analyze genome-edited mice and nematodes of sulfur metabolism-related enzymes to elucidate the mechanisms of sulfur metabolism in vivo at the molecular level.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ミトコンドリアにおいてシステインから合成されるイオウ代謝物(パースルフィドなど)が、アミノアシルtRNA酵素の一つであるCARS2やSQRによって産生・代謝され、エネルギー代謝に関与することが示されている。このことは、生物が酸素のみならずイオウ代謝物を利用してエネルギー代謝を営むことを意味している。本研究で明らかになったCARS2およびSQR遺伝子改変マウスの解析により、発生および寿命に関する表現型が観察された。これらの結果はCARS、SQRなどの新規イオウ代謝酵素を介したイオウ依存型エネルギー代謝機構が個体発生から成体の恒常性維持まで広く、重要な役割を担っていることを示している。

Research Products

• [Journal Article] Heterozygous variants in GATA2 contribute to DCML deficiency in mice by disrupting tandem protein binding. (2022)
  • Author(s): Hasegawa A, Hayasaka Y, Morita M, Takenaka Y, Hosaka Y, Hirano I, Yamamoto M, Shimizu R.
  • Journal Title: Commun Biol. Volume: - Issue: 1 Pages: 376-376
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03316-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP suppresses mineralization by mouse osteoblasts (2022)
  • Author(s): Kaneko K, Miyamoto Y, Ida T, Morita M, Yoshimura K, Nagasaki K, Toba K, Sugisaki R, Motohashi H, Akaike T, Chikazu D, Kamijo R
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 71 Issue: 3 Pages: 191-197
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-129
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Virucidal effect of monogalactosyl diacylglyceride from a green microalga, Coccomyxa sp. KJ, against clinical isolates of SARS-CoV-2 as assessed by a plaque assay. (2021)
  • Author(s): Hayashi Kyoko, Asai Satomi, Umezawa Kazuo, Kakizoe Hidehumi, Miyachi Hayato, Morita Masanobu, Akaike Takaaki, Kuno Hitoshi, Komatsu Satoko, Watanabe Takumi, Kawahara Toshio.
  • Journal Title: Journal of Clinical Laboratory Analysis Volume: 36 Issue: 1
  • DOI: 10.1002/jcla.24146
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury. (2021)
  • Author(s): Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Traeger L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikeda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, Hindle AG, Motohashi H, Ichinose F, et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3108-3108
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tim4 recognizes carbon nanotubes and mediates phagocytosis leading to granuloma formation (2021)
  • Author(s): Omori S, Tsugita M, Hoshikawa Y, Morita M, Ito F, Yamaguchi SI, Xie Q, Noyori O, Yamaguchi T, Takada A, Saitoh T, Toyokuni S, Akiba H, Nagata S, Kinoshita K, Nakayama M
  • Journal Title: Cell reports Volume: 34 Issue: 6 Pages: 108734-108734
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108734
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Heparan sulfate promotes differentiation of white adipocytes to maintain insulin sensitivity and glucose homeostasis (2021)
  • Author(s): Matsuzawa Takuro、Morita Masanobu、Shimane Ai、Otsuka Rina、Mei Yu、Irie Fumitoshi、Yamaguchi Yu、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 297 Issue: 3 Pages: 101006-101006
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Methods in sulfide and persulfide research. (2021)
  • Author(s): Takata Tsuyoshi, Jung Minkyung, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Morita Masanobu, Motohashi Hozumi, Shen Xinggui, Kevil Christopher G., Fukuto Jon M., Akaike Takaaki.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: 116 Pages: 47-64
  • DOI: 10.1016/j.niox.2021.09.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The establishment of a novel high-throughput screening system using RNA-guided genome editing to identify chemicals that suppress aldosterone synthase expression (2020)
  • Author(s): Ito R, Morita M, Nakano T, Sato I, Yokoyama A, Sugawara A
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 534 Pages: 672-679
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Production of IL-17A at innate immune phase leads to decreased Th1 immune response and attenuated host defense against infection with Cryptococcus deneoformans (2020)
  • Author(s): Sato K, Yamamoto H, Nomura T, Kasamatsu J, Miyasaka T, Tanno D, Matsumoto I, Kagesawa T, Miyahara A, Zong T, Oniyama A, Kawamura K, Yokoyama R, Kitai Y, Ishizuka S, Kanno E, Tanno H, Suda H, Morita M, Yamamoto M, Iwakura Y, Ishii K, Kawakami K
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 205 Issue: 3 Pages: 686-698
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1901238
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase is expressed via alternative transcriptional initiation regulated by energy metabolism in yeast cells (2019)
  • Author(s): Nishimura Akira、Nasuno Ryo、Yoshikawa Yuki、Jung Minkyung、Ida Tomoaki、Matsunaga Tetsuro、Morita Masanobu、Takagi Hiroshi、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Issue: 37 Pages: 13781-13788
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009203
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular Mechanism of Cellular Oxidative Stress Sensing by Keap1 (2019)
  • Author(s): Suzuki Takafumi、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Iso Tatsuro、Shibata Takahiro、Kuwata Keiko、Kawaguchi Shin-ichi、Iwawaki Takao、Adachi Saki、Suda Hiromi、Morita Masanobu、Uchida Koji、Baird Liam、Yamamoto Masayuki
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 28 Issue: 3 Pages: 746-758
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.047
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 超硫黄触媒酵素: アルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）による NOシグナル機能の制御メカニズム (2022)
  • Author(s): 守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、西村明、Md. Morshedul Alam、下田翔、西村明幸、緒方星陵、Jung Minkyung、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] T細胞受容体シグナル(TCR)伝達を介した超硫黄分子による免疫応答制御 (2022)
  • Author(s): 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第32回生体防御学会
• [Presentation] 超硫黄触媒酵素としてのアルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）の NOシグナル制御メカニズム (2022)
  • Author(s): 守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、西村明、Md. Morshedul Alam、下田翔、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第75回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] CD3鎖を標的とした超硫黄分子によるTCRシグナルを介した免疫応答制御 (2022)
  • Author(s): 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] Supersulfides Catalyze Nitric Oxide Metabolism via Glutathione-coupled Electron Transfer from Formaldehyde (2022)
  • Author(s): Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Shingo Kasamatsu, Akira Nishimura, Md. Morshedul Alam, Kakeru Shimoda, Akiyuki Nishimura, Seiryo Ogata, Minkyung Jung, Tomoaki Ida, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • Organizer: Gordon Research Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sulfide:quinone oxidoreductase is essential for sulfur respiration in mitochondria (2022)
  • Author(s): Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Tomoaki Ida, Tomohiro Tanaka, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • Organizer: 6th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology & Medicine
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] T細胞受容体 (TCR)/CD3複合体を標的とした超硫黄分子による免疫応答制御 (2021)
  • Author(s): 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] Longevity is dependent on sulfide:quinone oxidoreductase mediated energy metabolism in fission yeast (2021)
  • Author(s): Masanobu Morita, Akira Nishimura, Tomoaki Ida, Minkyung Jung, Tetsuro Matsunaga, Tsuyoshi Takata, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • Organizer: 第94回日本細菌学会総会
• [Presentation] T細胞受容体シグナル(TCR)伝達を介した超硫黄分子による免疫応答制御 (2021)
  • Author(s): 守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田智章、 松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第32回生体防御学会
• [Presentation] 硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）を介した超硫黄分子による種横断的なミトコンドリア硫黄呼吸 (2021)
  • Author(s): 守田 匡伸 、西村 明 、井田 智章 、 松永 哲郎 、高田 剛 、ジョン ミンキョン 、田中 智弘 、西田 基宏 、本橋 ほづみ 、赤池 孝章
  • Organizer: 第74回日本酸化ストレス学会/第21回日本NO学会 合同学術集会
• [Presentation] 酵母におけるsulfide:quinone oxidoreductase を介したエネルギー代謝による寿命制御 (2021)
  • Author(s): 守田匡伸、西村明、井田智章、ジョンミンギョン、松永哲郎、高田剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第94回日本細菌学会総会
• [Presentation] 硫化水素キノン酸化還元酵素 (SQR)を介した 超硫黄分子による種横断的なミトコンドリア硫黄呼吸 (2020)
  • Author(s): 守田匡伸、西村明、井田智章、松永哲郎、高田剛、ジョンミンギョン、田中智弘、 西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第73回日本酸化ストレス学会／第20回日本NO学会合同学術集会
• [Presentation] 活性硫黄分子によるインフルエンザウイルス肺炎の予防・治療法の開発 (2020)
  • Author(s): 守田匡伸、滝田克也、佐野寛仁、杉浦久敏、市川朋宏、沼倉忠久、井田智章、 山田充啓、京極自彦、松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第31回生体防御学会学術総会
• [Presentation] ゲノム編集によるミトコンドリア/イオウ呼吸選択的硫化水素キノン酸化還元酵素 (SQR)欠損マウスの開発 (2019)
  • Author(s): 守田匡伸、井田智章、田中智弘、松永哲郎、西村明、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第19回日本NO学会学術集会
• [Presentation] ミトコンドリア・イオウ呼吸選択的硫化水素キノン酸化還元酵素 (SQR)欠損マウスの開発と機能解析 (2019)
  • Author(s): 守田匡伸、井田智章、田中智弘、松永哲郎、西村明、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第72回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] 活性イオウ分子によるエネルギー代謝制御 (2019)
  • Author(s): 守田匡伸、井田智章、西村明、田中智弘、松永哲郎、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第7回がんと代謝研究会
  • Invited
• [Presentation] Mitochondria-specific SQR knock-out mice cause lethal impairment of sulfur respiration (2019)
  • Author(s): Masanobu Morita, Tomoaki Ida, Tomohiro Tanaka, Tetsuro Matsunaga, Akira Nishimura, Motohiro Nishida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • Organizer: 第１回硫黄代謝の医学生物学に関する国際会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミトコンドリア選択的硫化水素キノン還元酵素(SQR)欠損マウスは致死性のイオウ呼吸不全を示す (2019)
  • Author(s): 守田匡伸、井田智章、田中智弘、松永哲郎、西村明、西田基宏、 本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第92回生化学学会
• [Presentation] ゲノム編集で明らかになった活性イオウ分子によるエネルギー代謝制御 (2019)
  • Author(s): 守田匡伸
  • Organizer: 実験動物セミナー第３０回研究成果発表会
  • Invited
• [Presentation] Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) contributes to sulfur respiration and protection against chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (2019)
  • Author(s): M. Morita, T. Akaike, T. Matsunaga, T. Ida, A. Nishimura, H. Sano, T. Ichikawa, H. Sugiura, M. Ichinose , M. Motohashi
  • Organizer: Oxygen Radicals Gordon Research Conference
  • Int'l Joint Research