Drug discovery against retinal degenerative diseases based on the functional regulation of myofibroblasts.
| Project/Area Number |
19K07351
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Yamaguchi University (2022)
Osaka University (2019-2021) |
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Principal Investigator |
Hayashi Kenichiro 山口大学, 医学部附属病院, 学術研究員(寄附金) (90238105)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 和博 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60335255)
中川 好秋 京都大学, 農学研究科, 研究員 (80155689)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 加齢黄斑変性 / 網膜色素上皮細胞 / 筋線維芽細胞 / 瘢痕 / 血管新生 / 血管内皮細胞 / Benzoylphenyl urea (BPU) / CRP2 / 網膜変性疾患 / Benzoylphenyl urea / 瘢痕形成 / 創薬研究 |
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| Outline of Research at the Start |
加齢黄斑変性 (AMD) に対する創薬が研究目的。
独自に得た以下の知見が研究基盤である：１）新たなMRTF結合タンパク質が網膜変性疾患の要因となる網膜色素上皮細胞 (RPE) の上皮間葉転換(EMT)惹起に極めて重要であること及びその分子機構を解明した、２）殺虫剤として用いられているbenzoylphenylurea (BPU)に属する化合物がRPEのEMT、筋線維芽細胞の機能発現、血管新生及び in vivoでの網膜下瘢痕組織形成を阻害する。
本研究では複数のアプローチ（① MRTF機能阻害化合物の探索と② BPU類縁体をシードとした研究）から創薬研究を行い、根治的AMD治療薬創成を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Objectives of this study are as follows: 1) Elucidation of molecular mechanisms of myofibroblast functional expression; 2) Drug discovery against retinal degenerative diseases whose cause is an activation of the myofibroblast. This study leads to the following novel findings.
1) We identified CRP2 as a protein that plays a role in myofibroblast function: CRP2 promotes myofibroblast-specific transcription, and 3D structural analysis of CRP2 identified the region and amino acid sequence essential for this function. 2) Benzoylphenyl urea (BPU) analog, named BPU17, inhibits scar formation and angiogenesis in an animal model of retinal degenerative disease. We identified the target protein and elucidated its inhibitory mechanism.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
加齢黄斑変性 (AMD) は血管新生とその破綻に起因する網膜変性疾患で、高齢化の進行により患者の増加が予想される。AMD治療薬として抗VEGF剤が使用されるが、根治的な治癒には至らず病変部で瘢痕が形成され、視覚障害を起こす。
本研究でCRP2が筋線維芽細胞の機能発現に重要な役割を果たすことを明らかにし、CRP2が線維化に向けた新たな創薬標的であることを示した。また、元来殺虫剤として開発されたBenzoylphenyl ureaに属する化合物が網膜変性疾患に対する創薬に応用可能なことを明らかにした。以上の結果はAMDをはじめとする網膜変性疾患に対する新たな創薬基盤を提示し、その社会的意義も高い。
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Report
(5 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Role of CRP2-MRTF interaction in functions of myofibroblasts2023
Author(s)
Hayashi, K., Horoiwa, S., Mori, K., Miyata, H., Labios, R.J., Morita, T., Kobayashi, Y., Yamashiro, C., Higashijima, F., Yoshimoto, T., Kimura, K., and Nakagawa
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Journal Title
Cell Structure and Function
Volume: 48
Issue: 1
Pages: 83-98
DOI
ISSN
0386-7196, 1347-3700
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Peer Reviewed
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