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Drug discovery against retinal degenerative diseases based on the functional regulation of myofibroblasts.

Research Project

Project/Area Number 19K07351
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
Research InstitutionYamaguchi University (2022)
Osaka University (2019-2021)

Principal Investigator

Hayashi Kenichiro  山口大学, 医学部附属病院, 学術研究員(寄附金) (90238105)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 木村 和博  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60335255)
中川 好秋  京都大学, 農学研究科, 研究員 (80155689)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords加齢黄斑変性 / 網膜色素上皮細胞 / 筋線維芽細胞 / 瘢痕 / 血管新生 / 血管内皮細胞 / Benzoylphenyl urea (BPU) / CRP2 / 網膜変性疾患 / Benzoylphenyl urea / 瘢痕形成 / 創薬研究
Outline of Research at the Start

加齢黄斑変性 (AMD) に対する創薬が研究目的。
独自に得た以下の知見が研究基盤である:1)新たなMRTF結合タンパク質が網膜変性疾患の要因となる網膜色素上皮細胞 (RPE) の上皮間葉転換(EMT)惹起に極めて重要であること及びその分子機構を解明した、2)殺虫剤として用いられているbenzoylphenylurea (BPU)に属する化合物がRPEのEMT、筋線維芽細胞の機能発現、血管新生及び in vivoでの網膜下瘢痕組織形成を阻害する。
本研究では複数のアプローチ(① MRTF機能阻害化合物の探索と② BPU類縁体をシードとした研究)から創薬研究を行い、根治的AMD治療薬創成を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Objectives of this study are as follows: 1) Elucidation of molecular mechanisms of myofibroblast functional expression; 2) Drug discovery against retinal degenerative diseases whose cause is an activation of the myofibroblast. This study leads to the following novel findings.
1) We identified CRP2 as a protein that plays a role in myofibroblast function: CRP2 promotes myofibroblast-specific transcription, and 3D structural analysis of CRP2 identified the region and amino acid sequence essential for this function. 2) Benzoylphenyl urea (BPU) analog, named BPU17, inhibits scar formation and angiogenesis in an animal model of retinal degenerative disease. We identified the target protein and elucidated its inhibitory mechanism.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

加齢黄斑変性 (AMD) は血管新生とその破綻に起因する網膜変性疾患で、高齢化の進行により患者の増加が予想される。AMD治療薬として抗VEGF剤が使用されるが、根治的な治癒には至らず病変部で瘢痕が形成され、視覚障害を起こす。
本研究でCRP2が筋線維芽細胞の機能発現に重要な役割を果たすことを明らかにし、CRP2が線維化に向けた新たな創薬標的であることを示した。また、元来殺虫剤として開発されたBenzoylphenyl ureaに属する化合物が網膜変性疾患に対する創薬に応用可能なことを明らかにした。以上の結果はAMDをはじめとする網膜変性疾患に対する新たな創薬基盤を提示し、その社会的意義も高い。

Report

(5 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Role of CRP2-MRTF interaction in functions of myofibroblasts2023

    • Author(s)
      Hayashi, K., Horoiwa, S., Mori, K., Miyata, H., Labios, R.J., Morita, T., Kobayashi, Y., Yamashiro, C., Higashijima, F., Yoshimoto, T., Kimura, K., and Nakagawa
    • Journal Title

      Cell Structure and Function

      Volume: 48 Issue: 1 Pages: 83-98

    • DOI

      10.1247/csf.23004

    • ISSN
      0386-7196, 1347-3700
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Virtual screening identifies a novel piperazine-based insect juvenile hormone agonist2021

    • Author(s)
      Yokoi Taiyo、Nabe Taku、Horoiwa Shinri、Hayashi Ken’ichiro、Ito-Harashima Sayoko、Yagi Takashi、Nakagawa Yoshiaki、Miyagawa Hisashi
    • Journal Title

      Journal of Pesticide Science

      Volume: 46 Issue: 1 Pages: 68-74

    • DOI

      10.1584/jpestics.D20-074

    • NAID

      130007992095

    • ISSN
      1348-589X, 1349-0923
    • Year and Date
      2021-02-20
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Transcription‐inducing activity of natural and synthetic juvenile hormone agonists through the Drosophila Methoprene‐tolerant protein2020

    • Author(s)
      Yokoi Taiyo、Nabe Taku、Ishizuka Chiharu、Hayashi Ken'ichiro、Ito‐Harashima Sayoko、Yagi Takashi、Nakagawa Yoshiaki、Miyagawa Hisashi
    • Journal Title

      Pest Management Science

      Volume: 76 Issue: 7 Pages: 2316-2323

    • DOI

      10.1002/ps.5766

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Benzoylphenyl urea (BPU) の新たな生理機能の発見と作用機序解明2022

    • Author(s)
      林 謙一郎
    • Organizer
      37th 藤田カンファレンス
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] BACによるHTFの形態変化に対するHCEの影響2022

    • Author(s)
      佐久間 彩乃,山城 知恵美,徳田 和央,長谷川 実茄,濱田 和花,東島 史明,吉本 拓矢,小林 由佳,芦森 温茂,寺西 慎一郎,湧田 真紀子,林 謙一郎,木村 和博
    • Organizer
      第24回眼創傷治癒研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2019-04-18   Modified: 2024-01-30  

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