| Project/Area Number |
19K07391
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 大腸がん / 間質細胞 / 線維芽細胞 / Interleukin-11 / 炎症 / Apcmin / オルガノイド / 大腸炎 / 酸化ストレス / CAF / レポーターマウス / Apc / 大腸癌 / インターロイキン１１ / 癌関連線維芽細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
大腸癌細胞周囲に存在する間質線維芽細胞が、腫瘍形成に重要な役割を担っていることが近年明らかとなってきた。よって、間質線維芽細胞を介した大腸癌形成機構を明らかにすることは、大腸癌に対する新たな治療戦略を考える上で非常に重要であると考えられる。
申請者は新規に樹立したレポーターマウスを用いた予備的研究から、大腸癌増悪に働くサイトカインIL-11が、癌細胞ではなく、その周囲に存在する間質線維芽細胞で特異的に産生されていることを見出した。本研究では、いまだ不明な癌関連間質細胞の腫瘍形成促進機構を明らかにするために、IL-11産生癌関連間質細胞の特性を明らかにし、新たな治療標的を見出すことを目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Interleukin (IL)-11 is a member of the IL-6 family of cytokines and is involved in multiple cellular responses, including tumor development. However, the origin and functions of IL-11-producing (IL-11+) cells are not fully understood. To characterize IL-11+ cells in vivo, we generate Il11 reporter mice. IL-11+ cells appear in the colon in murine tumor and acute colitis models. Il11ra1 or Il11 deletion attenuates the development of colitis-associated colorectal cancer. IL-11+ cells express fibroblast markers and genes associated with cell proliferation and tissue repair. Human cancer database analysis reveals that the expression of genes enriched in IL-11+ fibroblasts is elevated in human colorectal cancer and correlated with reduced recurrence-free survival. IL-11+ fibroblasts activate both tumor cells and fibroblasts via secretion of IL-11, thereby constituting a feed-forward loop between tumor cells and fibroblasts in the tumor microenvironment.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
大腸がんの発生や進展において、がん細胞の周囲に存在する細胞の重要性が示唆されているが、その詳細な分子機構に関しては未だ不明な点が多い。本研究においては、大腸がん増悪に働くIL-11が、がん細胞ではなく、その周囲に存在する間質細胞で特異的に産生されていることを見出した。さらに、得られた知見はヒト大腸がん検体とも強い相関が認められた。すなわち、本研究は大腸がん形成において重要な働きを示す繊維芽細胞においてIL-11は新たな細胞マーカーとしての役割を提示するものであり、IL-11産生がん関連間質細胞の特性を明らかにすることは、今後大腸がんの新たな治療標的を見出すうえで重要になると考えられる。
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