DNA damage in embryonic neural stem cell determines the fate of FTLD via early-stage neuronal necrosis

• Project/Area Number: 19K07397
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Fujita Kyota 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (40792205)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 前頭側頭葉変性症 / VCP / 神経幹細胞 / 細胞死 / 神経変性疾患 / DNA損傷ストレス / ネクローシス / オミックス解析

Outline of Research at the Start

本研究では、変異VCP遺伝子による脳サイズ調節異常と、前頭側頭葉変性症との因果関係を明らかにすることを目的とする。まず、変異VCP遺伝子による脳構造異常を継時的に解析する。次に、胎児期から成長期にかけての脳サイズ異常および回復と脳機能異常の基盤となる分子ネットワーク変化を明らかにする。網羅的データを基として、コアネットワークを抽出し、中核分子（コア分子）を絞り込む。そして、得られたコア分子を介する分子メカニズムと前頭側頭葉変性症との因果関係を、遺伝子導入などによる介入試験から明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

The early-stage pathologies of frontotemporal lobal degeneration (FTLD) remain largely unknown. In VCPT262A-KI mice carrying VCP gene mutation linked to FTLD, insufficient DNA damage repair in neural stem/progenitor cells (NSCs) activated DNA-PK and CDK1 that disabled MCM3 essential for the G1/S cell cycle transition. Abnormal neural exit produced neurons carrying over unrepaired DNA damage and induced early-stage transcriptional repression-induced atypical cell death (TRIAD) necrosis. In utero gene therapy expressing normal VCP or non-phosphorylated mutant MCM3 rescued DNA damage, neuronal necrosis, cognitive function, and TDP43 aggregation in adult neurons of VCPT262A-KI mice, whereas similar therapy in adulthood was less effective.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本課題の学術的意義として、前頭側頭葉変性症は、種々の原因遺伝子変異によって発症する多様な疾患グループであるにもかかわらず、神経幹細胞のDNA損傷修復不全から、超早期神経細胞ネクローシスを経て、変性タンパク質凝集につながる過程はどのタイプの前頭側頭葉変性症においても共通することを明らかにしたことを挙げる。
本課題の社会的意義は、超早期神経細胞ネクローシスを反映するバイオマーカーを開発できる可能性や、ウイルスベクターによる新たな治療法を開発できる可能性を見出したことである。

Research Products

• [Journal Article] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs’ fate via early-stage neuronal necrosis (2021)
  • Author(s): Homma H, Tanaka H, Jin M, Jin X, Huang Y, Yoshioka Y, Bertens CJ, Tsumaki K, Kondo K, Shiwaku H, Tagawa K, Akatsu H, Atsuta N, Katsuno M, Furukawa K, Ishiki A, Waragai M, Ohtomo G, Iwata A, Yokota T, Inoue H, Arai H, Sobue G, Sone M, Fujita K, Okazawa H.
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 4 Issue: 7 Pages: 1022-1022
  • DOI: 10.26508/lsa.202101022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 胎児期神経幹細胞のDNA損傷が早期神経細胞ネクローシスを介してFTLD発症を運命付ける (2021)
  • Author(s): 藤田 慶大, 本間 秀典, 田中 ひかり, Meihua Jin, Xiaocen Jin, Yong Huang, 吉岡 優希, 近藤 和, 塩飽 裕紀, 田川 一彦, 岡澤 均
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会