甲状腺がん進化における遺伝子変異選択とリスク層別化の解析

Research Project

Project/Area Number	19K07412
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 49020:Human pathology-related
Research Institution	University of Yamanashi
Principal Investigator	近藤哲夫山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30334858)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中澤匡男山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (10345704) 望月邦夫山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (10377583) 大石直輝山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (90623661)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2021: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000) Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2019: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords	甲状腺癌 / がん進化 / 遺伝子変異選択 / リスク層別化
Outline of Research at the Start	本研究では甲状腺がん進化における遺伝子変異選択とリスク層別化の解析を行う。研究期間中に関連する三つの課題についての解明を試みる。第一は甲状腺癌における分子情報プロファイルの臨床的有用性の証明。第二にはプログレッションに関わる甲状腺がん進化における遺伝子変異選択の解明。ここでは濾胞腺腫から濾胞癌、NIFTPから乳頭癌、分化癌から未分化癌への転化の分子メカニズムを明らかにする。第三は遺伝子－表現型/形態に基づいた甲状腺癌のリスク層別化である。本研究の成果によって甲状腺癌患者の治療選択、予後予測に実用的な甲状腺癌の組織分類、リスク分類を提唱する
Outline of Annual Research Achievements	我々は甲状腺癌の発癌、分化、増殖を調節する染色体・遺伝子変異、特定遺伝子群の発現変化、エピジェネティクス異常を見出し、これらの変化が甲状腺癌の組織形態と臨床病態と密接に関係することを明らかにしてきた。我々がより一層の解明をすすめたいのが遺伝子変異選択のメカニズムと分子生物学的プロファイリングに基づいた甲状腺癌の診断、リスク分類である。遺伝子変異選択とは特定の腫瘍型にみられる染色体・遺伝子異常がどのように選択され、選択によってどのような結果を生じるかという根本的な課題である。甲状腺癌の主要なドライバー変異にはRET/PTC 再構成、NTRK 再構成、BRAF 変異、RAS 変異があるが、これら遺伝子変異の選択により腫瘍細胞に乳頭癌共通の細胞・組織形態学的変化をもたらす分子機序は不明である。一方で乳頭癌と濾胞癌にはRAS 変異が共通の遺伝異常として存在するが、同じ遺伝子異常を有する濾胞上皮腫瘍が異なる核形態を示す原因についても解っていない。本研究では我々の基盤的成果をさらに発展させ、分子情報プロファイルに基づく甲状腺がん進化における遺伝子変異選択のメカニズム解明と境界病変を含めた甲状腺腫瘍の層別リスク分類の確立を行う。本研究では甲状腺がん進化における遺伝子変異選択とリスク層別化の解析を行う。研究期間中に関連する三つの課題についての解明を試みる。第一は甲状腺癌における分子情報プロファイルの臨床的有用性の証明。第二にはプログレッションに関わる甲状腺がん進化における遺伝子変異選択の解明。ここでは濾胞腺腫から濾胞癌、NIFTPから乳頭癌、分化癌から未分化癌への転化の分子メカニズムを明らかにする。第三は遺伝子－表現型/形態に基づいた甲状腺癌のリスク層別化である。本研究の成果によって甲状腺癌患者の治療選択、予後予測に実用的な甲状腺癌の組織分類、リスク分類を提唱する
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 令和元年度は予備実験のデータ分析、ヒト材料（甲状腺癌手術症例）の収集、病理診断の再評価、臨床情報の収集、染色体・遺伝子変異解析を行った。現時点の成果として、プログレッションに関わる甲状腺がん進化における遺伝子変異にはBRAFとTERTプロモーターのdual変異が重要であるのとの予備的データが得られた。また本邦におけるNIFTPはBRAF変異が主要な遺伝子変異であることがわかった。また甲状腺希少がんであるCASTLEではTERTプロモーター変異があることを見出した。
Strategy for Future Research Activity	令和２年度は引き続く追加実験、分子情報プロファイル、統計学的手法を用いた新規診断分類法の提唱、リスク層別化を行う。１）甲状腺癌の分子情報プロファイリング：濾胞上皮由来腫瘍（濾胞腺腫、濾胞癌、乳頭癌、低分化癌、未分化癌、FT-UMP、NIFTP）を対象として、分子情報プロファイリングを行い、組織型、臨床経過、臨床病理学因子、予後との相関性を分析する。２）甲状腺がん進化における遺伝子変異選択（担当：濾胞腺腫/FT-UMPから濾胞癌への転化、NIFTPから乳頭癌への転化、分化癌から未分化癌への転化の３つに焦点を当て、甲状腺がん進化のキーとなる分子異常の同定を行う。３）遺伝子－表現型/形態による甲状腺癌のリスク層別化：分子情報プロファイル、甲状腺がん進化のキーとなる分子異常に基づき、遺伝子－表現型/形態による甲状腺癌の新たな腫瘍分類の策定、患者予後や転化の予測できる有用なリスク層別化を行う。